Sostienen que el Patrón de Herencia Materna de la Hipertensión Arterial Depende de Mutaciones en Ciertos Genes Mitocondriales

• AUTOR : Marian A
• TITULO ORIGINAL : Mitochondrial Genetics and Human Systemic Hypertension
• CITA : Circulation Research 108(7):784-786, Abr 2011
• MICRO : Los autores plantean que la hipertensión sistémica heredada por vía materna podría depender de una mutación a nivel del gen mitocondrial MT-T1, cuya naturaleza homoplásmica parece determinar un fenotipo de carácter leve y restrictivo.

Introducción

Los autores de este trabajo estudiaron la reducción evolutiva del ADN mitocondrial (ADNmt), según las conjeturas del modelo endosimbiótico. El núcleo de una proteobacteria invadió una célula del hospedero hace aproximadamente 1.5 billones de años, para convertirse en la esencia de la vida de la célula invadida. Teniendo en cuenta que la célula invasora hubiese estado compuesta por tan solo 16 569 pares de bases, con capacidad de codificar 13 proteínas, 22 ARN de transferencia (ARNt) y 2 ARN ribosomales, es posible afirmar que su pequeño tamaño no es compatible con la supervivencia de un organismo de vida libre. La bacteria con el genoma más pequeño es Carsonella ruddy, que tiene un genoma diez veces mayor al mitocondrial y codifica para 182 proteínas. Aun así, C. ruddy no es un organismo de vida libre, sino endosimbiótico. Además, la vida intracelular obligada puede existir con tan solo 5386 PB, el genoma más pequeño que se conoce. Frente al hecho de que esta organela haya sido alguna vez un organismo de vida libre con un genoma mucho más largo, los autores se preguntan cómo es que logró reducir el tamaño de este y sobrevivir.

La generación de ATP a través de la fosforilación oxidativa, una de las funciones de la mitocondria, involucra a 89 genes y requiere un genoma mucho más largo para mantenerse. Al parecer, la célula invasora no pudo escapar de la presión evolutiva impuesta por el ambiente del hospedero y la vida simbiótica, y luego la mitocondria redujo en forma progresiva su genoma y eliminó genes innecesarios para su supervivencia. A través de mecanismos desconocidos, la célula invasora transfirió miles de genes al ADN nuclear (ADNn), particularmente los que mutaron en el proceso de replicación del ADNmt.

El ADNmt tiene un gran número de excepciones al código genético, por lo cual la maquinaria de transcripción de la célula huésped no podría reconocerlo. Para sobrevivir y funcionar, la mitocondria se volvió un ser dependiente del genoma del hospedero, que codifica para unas mil proteínas que conforman el proteoma mitocondrial. A pesar de la vida simbiótica, esta organela mantiene su independencia en los procesos, como la fisión binaria o la replicación de su genoma que, si bien se regulan en conjunción con la energía de la célula hospedero y parcialmente con el ciclo celular, suceden con mayor velocidad en la mitocondria. Así, cada una de ellas contiene de 2 a 10 copias de su genoma y cada célula contiene cientos de miles de copias del genoma mitocondrial. La gran velocidad de replicación del ADNmt trae como consecuencia la generación de especies reactivas del oxígeno (ERO), que oxidan los nucleótidos y las enzimas y así aumentan la tasa de errores de replicación. El ADNmt tiene una tasa de errores de replicación 16 veces mayor que la del ADNn. Las mutaciones pueden generar un ciclo vicioso con afectación de las funciones mitocondriales, mayor producción de ERO y mayores tasas de error por parte de las ADN polimerasas y a nivel de la edición de enzimas, lo que conduce a más cantidad de mutaciones en el ADNmt. Dada la presencia de miles de copias de ADNmt en cada célula, las mutaciones generan una combinación de ADNmt mutante y salvaje, que se conoce como «heteroplasmia».

El conocimiento acerca de la disfunción mitocondrial, las mutaciones de su ADN y su rol en varios procesos dependientes de la edad, como el envejecimiento celular y los desórdenes metabólicos, relaciona estos conceptos con el hecho de que la heteroplasmia aumenta con la edad. Del mismo modo, muchas mutaciones patológicas del ADNmt son heteroplásmicas. Las consecuencias fenotípicas de la heteroplasmia del ADNmt varían de acuerdo con los efectos en la funcionalidad de la mitocondria, es decir que dependen del tipo de mutación, del gen involucrado y de las características de la célula huésped, como la dependencia de energía y el metabolismo. Así, se espera que el umbral necesario de mutaciones heteroplásmicas para la generación de determinado fenotipo sea bajo órganos, como el corazón, músculo esquelético, cerebro y glándulas endocrinas, que tienen en común la alta dependencia de la cadena de transporte de electrones para la generación de ATP.

Actualmente, las bases de la herencia parental única no se conocen del todo. Unas pocas copias del ADNmt paterno logran ingresar al cigoto durante el proceso de fertilización, las cuales no se multiplican ni se recombinan con el ADNmt materno; en cambio, sí son ubiquitinizados para su posterior degradación. Los autores sugieren que la presión evolutiva optimizó el complejo de la fosforilación oxidativa, de modo tal que la recombinación homóloga entre diferentes juegos de ADNmt o la reconstrucción de diferentes juegos de 13 polipéptidos mitocondriales no son compatibles con una mitocondria funcional. Los humanos poseen un número limitado de linajes de ADNmt que se suelen utilizar para interpretar la historia evolutiva de diferentes poblaciones étnicas.

La herencia materna del ADNmt cobra importancia en las patologías mitocondriales familiares. El patrón observado en una familia permite inferir si una mutación es responsable del fenotipo. Dado el rol de la mitocondria en los distintos órganos, lo común es que las mutaciones de su ADN afecten, aunque no siempre, a múltiples órganos con la aparición de manifestaciones sistémicas. El fenotipo predominante involucra al corazón, el músculo esquelético y el metabolismo. Los autores remarcan que las patologías mitocondriales pueden deberse a también a mutaciones del ADNn. Los principales desórdenes mitocondriales se producen por mutaciones en la codificación de proteínas, que provienen en su mayor parte del ADNn, en cuyo caso la herencia es de tipo mendeliana.

Un estudio previo que investigó el aparato circulatorio observó que 15 miembros adultos chinos de una familia formada por 24 sujetos relacionados por vía materna padecían hipertensión sistémica. Se concluyó que la herencia fue a través del ADNmt, ya que este no se transmite a los hijos de los padres afectados. Los autores de aquel trabajo secuenciaron el ADNmt e identificaron una mutación (m.4263A>G) en MT-T1, que codifica para el ARNt de isoleucina. La transición A>G resultó ser homoplásmica, lo que implica que todas las mitocondrias presentaban el mismo genoma. Esta mutación también intercambió el codón AGA por AGG en el gen mitocondrial ND1 que codifica para la subunidad 1 de la NADH deshidrogenasa del complejo 1. Ambos son codones de terminación, por lo que este cambio no altera la expresión genética. La mutación a nivel del ARNt que codifica para isoleucina se produce en el extremo 5′ y se cree que reduce entre 70 a 46% el procesamiento del ARNt en dicho extremo, a nivel de la subunidad P del ribosoma. Esta reducción en los niveles de ARNt se asocia con una disminución aproximada del 32% en la síntesis de proteínas mitocondriales y, como consecuencia, a un menor consumo de oxígeno dependiente de sustrato. Al parecer, estos fenotipos cuentan con niveles elevados de ERO. Estudios previos ya habían demostrado el papel potencial de las mutaciones a nivel del ADNmt en la herencia materna de la hipertensión. La fortaleza del estudio citado radica en el logro de una caracterización biológica eficaz de las mutaciones del ADNmt, que repercuten en la funcionalidad de la célula y dan origen a un fenotipo patológico con un tipo de herencia materna o mendeliana, dependiendo de los genes afectados. Sin embargo, más allá del peso de estos datos, estos se basan en un número reducido de casos. La mutación m.4263A>G, como es el caso de muchos desórdenes genéticos, parece ser infrecuente porque se encontró solamente en una sola familia y estaba ausente en otras 49 familias con hipertensión heredada por línea materna. Los autores no corroboraron la presencia de otras mutaciones a nivel del ADNmt de las familias restantes, en las cuales podrían estar presentes. La mutación previamente mencionada no es una causa común de hipertensión sistémica. De todos modos, el descubrimiento de variantes inusuales brinda ciertas claves en relación con la patogenia de fenotipos más comunes. Los autores del presente trabajo consideran que el aumento de las ERO podría ser un mecanismo patogénico en la hipertensión causada por esta mutación y se preguntan si dicho aumento, por sí solo, puede ser responsable de la hipertensión sistémica heredada por vía materna o si contribuye a la patogenia de formas comunes de esta enfermedad. Los estudios de asociación amplia del genoma no pudieron establecer una asociación entre las variantes de genes involucrados en las vías de procesos redox y en la hipertensión sistémica, lo cual puede, sin embargo, reflejar el pequeño impacto de esos alelos y el poco alcance de este tipo de estudios.

También, se plantea el concepto alternativo de que las manifestaciones fenotípicas de las mutaciones del ADNmt sean el resultado de cambios epigenéticos en el ADNn. Quizás la mayor producción de ERO es un simple indicador de alteraciones de otras funciones mitocondriales, tales como la generación de ATP, la regulación del calcio citosólico y la apoptosis. Resulta intrigante para los autores que el fenotipo de la familia citada se limitara a la hipertensión sistémica, en contraste con un fenotipo de composición heterogénea con compromiso de múltiples órganos. Además, esta afección se presentó de forma leve, hecho que no guarda relación con el umbral de efecto de las mutaciones heteroplásmicas (distintas poblaciones de genes mitocondriales en un mismo individuo), ya que la mutación m4263A>G es homoplásmica, lo que indica un mecanismo de replicación segregativa donde el ADNmt mutante y el salvaje son segregados durante la fisión.

Conclusión

Los investigadores concluyen que la naturaleza homoplásmica de la mutación estudiada implica un genotipo de carácter leve, que permite la supervivencia de los ovocitos en el ovario y, como consecuencia, un efecto sobre el fenotipo de características modestas y restrictivas.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica