Repasan las Propiedades y la Eficacia del Fulvestrant en la Terapia del Cáncer de Mama Avanzado

• AUTOR : Croxtall J, McKeage K
• TITULO ORIGINAL : Fulvestrant: A Review of its Use in the Management of Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer in Postmenopausal Women
• CITA : Drugs 71(3):363-380, 2011
• MICRO : La terapia con 500 mg mensuales de fulvestrant administrados por vía intramuscular se asocia con índices adecuados de eficacia y tolerabilidad en la terapia de segunda línea del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad pese al tratamiento hormonal previo.

Introducción

El cáncer de mama (CM) se considera la principal causa de mortalidad por cáncer entre las mujeres. En casi todos los casos, el CM metastático es de difícil tratamiento; sin embargo, las tasas de mortalidad por CM se han reducido aproximadamente el 20% en pacientes de entre 50 y 69 años, como consecuencia de un mejor diagnóstico y tratamiento. La mayoría de los factores de riesgo asociados con el CM (escasa cantidad de partos, edad avanzada al momento del primer embarazo, obesidad, alto consumo de alcohol) se vinculan con alteraciones de las vías endocrinas de señalización. En mujeres posmenopáusicas, se reconoce que el incremento del nivel circulante de estrógenos incrementa el riesgo de CM, dado el efecto mitogénico de estas hormonas sobre las células que expresan receptores para estrógenos (RE). Se estima que el 75% de los casos de CM en pacientes posmenopáusicas corresponde a neoplasias con RE positivos. Dado que incluso los bajos niveles de estrógenos circulantes obtenidos por la aromatización periférica de los andrógenos son suficientes para estimular la proliferación celular tumoral, los antiestrógenos y los inhibidores de la aromatasa constituyen terapias adyuvantes de primera línea en mujeres posmenopáusicas con CM. Sin embargo, muchos fármacos antiestrógenos son agonistas parciales, por lo cual podrían incrementar el riesgo de carcinoma de endometrio, a diferencia de lo que se describe para los inhibidores de la aromatasa de tercera generación (anastrozol, exemestano, letrozol). De todos modos, las pacientes con enfermedad avanzada pueden evolucionar con resistencia a estas terapias individuales.

Entre los tratamientos hormonales alternativos se destaca el fulvestrant, un antagonista de los RE sin efectos agonistas estrogénicos conocidos. Se presentan los resultados de una revisión acerca de las propiedades, la eficacia y la tolerabilidad de este fármaco.

Farmacodinamia

La actividad antitumoral del fulvestrant se fundamenta en su unión con los RE endógenos, con lo cual se impide la trascripción de genes regulados por estas hormonas. La afinidad por los RE es más elevada que la de otros antiestrógenos como el tamoxifeno. El fulvestrant sólo se asocia con efectos antagonistas de los RE, al conformar un complejo inestable con este receptor e inhibir su translocación al núcleo. El fármaco, además, interrumpe la activación de los factores de trascripción AF-1 y AF-2, considerados de importancia para la trascripción génica regulada por estrógenos. En cambio, el tamoxifeno sólo inhibe la actividad del factor AF-2, por lo cual este fármaco presenta efectos agonistas parciales estrogénicos.

En el estudio NEWEST (n = 211), la administración de 500 mg de fulvestrant se asoció con la disminución significativa de la expresión de RE, en comparación con el uso de una dosis de 250 mg, a la cuarta semana de tratamiento oncológico. Por otra parte, la ausencia de efectos estrogénicos sobre el endometrio de mujeres posmenopáusicas sanas fue demostrada en un ensayo aleatorizado de fase I, en el cual no se describieron diferencias en la reducción del espesor endometrial para el uso de ambas dosis.

Asimismo, en experiencias in vitro fue posible demostrar el efecto antiproliferativo del fulvestrant en líneas celulares de CM, con ausencia de resistencia cruzada con el tamoxifeno. Estos resultados se corroboraron con la determinación del índice de marcación del factor Ki67, definido como un parámetro de proliferación celular. El mecanismo antiproliferativo sobre estas líneas celulares se atribuye a sus efectos antagónicos sobre la señalización de los estrógenos. Estas acciones antitumorales podrían potenciarse con el uso conjunto de inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (gefitinib, trastuzumab).

Farmacocinética

Después de la administración intramuscular de 500 mg de fulvestrant se verifica absorción lenta, con un tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima estimado en 5 días. En estado de equilibrio, se mantienen concentraciones plasmáticas comprendidas entre 12.2 y 28 ng/ml a lo largo de 28 días. La exposición sistémica es proporcional a la dosis, con un volumen de distribución de 3 a 5 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas alcanza el 99% y se efectúa con predominio de las lipoproteínas.

Las principales vías de degradación incluyen la oxidación, la hidroxilación aromática y la conjugación con ácido glucurónico. Los metabolitos del fulvestrant se caracterizan por una actividad biológica similar o menor a las del fármaco principal. La isoenzima que interviene en la degradación de este producto es la CYP3A4, sin participación de otras isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 en modelos in vitro. La vida media de eliminación es de 50 días para el uso de dosis de 500 mg; el 90% de los metabolitos se excretan por vía fecal. Se ha demostrado que el fulvestrant atraviesa la barrera placentaria en modelos de experimentación con animales, por lo cual no se recomienda su uso en embarazadas o mujeres en período de lactancia.

Se destaca que el perfil farmacocinético del fulvestrant no se modifica por efecto de la edad, el sexo, la raza, el peso corporal o el deterioro leve o moderado de la función renal; en cambio, en presencia de disfunción hepática moderada, se describe un incremento del 70% del área bajo la curva. Por otra parte, no se requieren modificaciones de la dosis de fulvestrant en mujeres que utilizan inductores o inhibidores de la isoenzima CYP3A4.

Eficacia terapéutica

La utilidad clínica del uso de fulvestrant intramuscular como terapia de segunda línea del CM metastático con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas fue evaluada para las dosis mensuales de 250 mg y 500 mg. Los primeros protocolos correspondieron a la administración de dosis de 250 mg. En un análisis retrospectivo de los datos combinados de 2 ensayos aleatorizados con gran cantidad de participantes se observó que esta dosis de fulvestrant no fue inferior al uso de 1 mg de anastrozol por vía oral en términos de la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TTPE). No obstante, a pesar de la eficacia de esta estrategia, las concentraciones en el estado de equilibrio sólo se verificaron hacia los 3 a 6 meses de tratamiento, lo cual podría asociarse con mayor probabilidad de recaídas. Asimismo, se reconoce que el fulvestrant provoca inhibición de la expresión de RE de forma dependiente de la dosis, según lo descrito en el estudio NEWEST.

Los autores señalan que, en los estudios de fase II FINDER, se verificó que la eficacia de la terapia de segunda línea con 500 mg de fulvestrant fue superior a la descrita para la administración de 250 mg, con una dosis de carga o sin ella. Sin bien la cantidad de participantes de esos estudios fue reducida, en el ensayo de fase III CONFIRM se corroboró el incremento de la eficacia del esquema de 500 mg mensual en comparación con el uso de dosis de 250 mg, en términos del TTPE. De todos modos, se reconoció la ausencia de diferencias de significación estadística en relación con la mediana de supervivencia general y la calidad de vida.

Por otra parte, se postula que la eficacia de las terapias endocrinas podría incrementarse con la combinación de fármacos de distintos grupos. Sin embargo, de acuerdo con los datos preliminares del estudio FACT, la combinación de anastrazol y fulvestrant en un esquema con dosis de carga no parece asociarse con beneficios en la terapia de segunda línea del CM metastático.

En otro orden, los autores señalan que la administración de 500 mg de fulvestrant no se encuentra aprobada como esquema terapéutico de primera elección, si bien en el estudio de fase II FIRST se demostró un beneficio sobre el TTPE en comparación con el anastrazol en función de esta indicación.

Tolerabilidad

Se reconoce que los esquemas de tratamiento con fulvestrant son bien tolerados por las pacientes posmenopáusicas con CM avanzado. Los efectos adversos más frecuentes descritos en estudios de fase III incluyeron alteraciones digestivas, artralgias, reacciones en el sitio de aplicación y sofocos. Se hace hincapié en que los esquemas de 500 mg no parecen vincularse con efectos adversos graves.

Se advierte que todos los tratamientos que modifican el nivel circulante de estrógenos o el funcionamiento de los RE constituyen modificadores potenciales de otros procesos de regulación endocrina, como la homeostasis ósea. No obstante, según describen los autores, en distintos ensayos no se han demostrado efectos de la terapia con fulvestrant sobre las hormonas sexuales y los marcadores específicos de recambio óseo. Por el contrario, mientras que el tamoxifeno provoca incremento de la densidad ósea, se ha mencionado que los inhibidores de la aromatasa se asocian con efectos deletéreos sobre este parámetro.

Dosis y administración

El fulvestrant se indica por vía intramuscular en la región glútea en mujeres posmenopáusicas con CM metastático con receptores hormonales positivos. El esquema recomendado consiste en la aplicación de 500 mg mensuales, con un refuerzo adicional administrado a las 2 semanas de la primera administración. En los EE.UU. se recomienda un régimen de 250 mg mensuales en caso de insuficiencia hepática moderada, en tanto que en la Unión Europea se indica precaución en mujeres con insuficiencia hepática leve a moderada o insuficiencia renal grave. Del mismo modo, se contraindica (en los EE.UU.) o se propone precaución para su uso (en la Unión Europea) en presencia de diátesis hemorrágica, trombocitopenia o pacientes que reciben terapia anticoagulante. El fulvestrant no está indicado durante el embarazo, la lactancia o en la población pediátrica.

Conclusión

La terapia con 500 mg mensuales de fulvestrant administrados por vía intramuscular se asocia con índices adecuados de eficacia y tolerabilidad en la terapia de segunda línea del CM avanzado en mujeres posmenopáusicas que presentan progresión de la enfermedad pese al tratamiento hormonal previo.

Especialidad: Bibliografía - Oncología