Comparan los Efectos de la Leptina con los del Tungstato de Sodio en Ratas

• AUTOR : Barceló-batllori S, Piquer S, Soty M, Pujadas G, Gasa R, Bortolozzi A, Carmona M, Gomis R, Amigó-correig M
• TITULO ORIGINAL : Sodium Tungstate Regulates Food Intake and Body Weight through Activation of the Hypothalamic Leptin Pathway
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 13(3):235-242, Mar 2011
• MICRO : Describen los posibles efectos del tungstato de sodio sobre la obesidad central. Este compuesto podría ser un candidato promisorio para el control de la obesidad.

Introducción

La obesidad es una enfermedad que aparece cuando la ingesta calórica excede el consumo de energía, favoreciendo la acumulación de grasa. Actualmente, constituye una epidemia mundial que empeora el pronóstico de otras enfermedades, disminuye la calidad de vida y acorta la supervivencia estimada.

El balance energético es regulado por el sistema nervioso central. La información proveniente de diferentes vías es integrada por el hipotálamo. Una de las sustancias que desempeña un papel fundamental en este proceso es la leptina, una hormona secretada por los adipocitos. La leptina participa del balance energético porque informa al cerebro sobre el estado de la energía y regula la ingesta y el gasto calórico. En ausencia de leptina se produce obesidad grave, tanto en animales como en seres humanos. Esta molécula actúa como un regulador positivo y negativo de los péptidos orexigénicos, neuropéptido Y y del péptido relacionado con agouti y de los compuestos anorexigénicos de la propiomelanocortina y los transcriptos regulados por la cocaína y las anfetaminas. Su receptor se expresa ampliamente en las neuronas hipotalámicas, en especial en el núcleo arcuato, en el núcleo paraventricular y en el área lateral. Cuando la leptina se une a su receptor hipotalámico, activa una cascada de señalización que involucra el sistema JAK/STAT (janus kinase/signal transducer and activator of transcription). Este sistema, a su vez, activa las ERK 1/2 (extracelular signal-regulated kinase 1/2), que fosforilan la serotonina y la tirosina. Además, la leptina tiene la capacidad de activar las ERK independientemente del sistema JAK/STAT.

El objetivo de este artículo fue describir los posibles efectos del tungstato de sodio sobre la obesidad a nivel central, desde un punto de vista molecular y neurofisiológico. El ensayo fue realizado en modelos animales.

Materiales y métodos

Se estudiaron ratas de 12 semanas de vida, alimentadas con dieta chow estándar. Los animales fueron tratados con tungstato de sodio por vía intraperitoneal; a los 30 minutos de este procedimiento, los expertos extrajeron una muestra de líquido cefalorraquídeo de la cisterna magna, en el que se determinó la concentración de tungstato de sodio por espectrometría de masas. Luego, las ratas fueron anestesiadas y sometidas a cirugía estereotáxica, en la que se le implantó una cánula de acero inoxidable hacia el tercer ventrículo, que permitió, una semana más tarde, la instilación de diversas sustancias experimentales directamente hacia esta cavidad. Se utilizaron tres compuestos diferentes en distintos grupos de animales: tungstato de sodio (5 µg), leptina (10 µ) o líquido cefalorraquídeo artificial (4 µ) a modo de control. Las ratas fueron sometidas a ayuno de una hora antes de la instilación intracerebroventricular. Veinticuatro horas después del procedimiento se determinó la ingesta de alimentos y el peso corporal de los animales. Por otra parte, otro grupo de ratas fue sometido a un procedimiento similar, pero a continuación los animales fueron decapitados, 5 o 15 minutos después de la instilación de las sustancias, a fin de remover su hipotálamo para la realización de cultivos, aislamiento proteico y western blot, detección de ARN y análisis de proteína C-reactiva cuantitativa en tiempo real (PCR-RT).

Resultados

En primer lugar, los investigadores lograron probar que el tungstato de sodio atravesó la barrera hematoencefálica. Se observó la presencia de esta sustancia en el líquido cefalorraquídeo a los 30 minutos luego de la inyección intraperitoneal. Luego de 24 horas de instilar una única dosis de 5 µg de tungstato de sodio en el tercer ventrículo, se observó la disminución del peso corporal y de la ingesta de alimentos, similar a la constatada en las ratas que recibieron 10 µg de leptina. Ambos compuestos activaron el sistema JAK/STAT y las ERK 1/2; esto significa que el tungstato de sodio puede actuar in vivo como una sustancia leptina mimética. Por otra parte, el tungstato de sodio también fue capaz de producir sus efectos obviando el paso previo de activación de la JAK2. En tercer lugar, el tungstato de sodio aumentó la expresión de ARNm de ciertos factores de transcripción que son regulados directamente por la STAT3 a los 30 minutos luego del tratamiento. Además, al igual que la leptina, el tungstato de sodio redujo la expresión de ARNm del gen del péptido relacionado con agouti. No obstante, a diferencia de la leptina, no logró disminuir la expresión de ARNm del gen del neuropéptido Y.

Discusión

El tungstato de sodio es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y es probable que active la vía de señalización de la leptina en las neuronas del sistema nervioso central. Por este mecanismo regula la ingesta de alimentos y el peso corporal, mediante el control de la expresión de los genes de diversos neuropéptidos. Los resultados del presente estudio sugieren que el tungstato de sodio y la leptina producen efectos similares sobre la fosforilación proteica, aunque presentan diferencias ligeras en sus mecanismos de acción, ya que el primero depende de la activación de los sistemas JAK2 y ERK 1/2 tan sólo en forma parcial. Al ser un inhibidor independiente de las fosfatasas, el tungstato de sodio no basa su acción en una cascada de señalización en la que una quinasa depende de la otra, que es lo que ocurre con la leptina. Esto explica las diferencias en la actividad entre ambas moléculas.

Se ha comprobado que la obesidad se caracteriza por el aumento en los niveles de leptina sérica, situación en la que se produce un estado de resistencia a la leptina, en el que esta proteína es incapaz de reducir el peso corporal y la masa grasa. Esta insensibilidad intentó ser explicada por diferentes mecanismos: las dos teorías más aceptadas señalaron, por un lado, un déficit en el transporte de la leptina periférica a través de la barrera hematoencefálica y, por el otro, una alteración en la respuesta a la señalización central de la leptina, debido a la desensibilización de su receptor. Los investigadores de este estudio demostraron que el tungstato de sodio es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y activar de forma independiente al menos dos quinasas que participan en la vía de señalización de la leptina. Estas características hacen de este compuesto un candidato promisorio que imita la acción de la leptina para el control de la obesidad.

Especialidad: Bibliografía - Nutrición