Estudian la Eficacia de los Anticonvulsivos para el Tratamiento de la Manía Aguda

• AUTOR : Rosa AR, Fountoulakis K, Vieta E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Is Anticonvulsant Treatment of Mania A Class Effect? Data from Randomized Clinical Trials
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(3):167-177, 2011
• MICRO : Los autores revisaron diversos estudios para comprobar si los anticonvulsivos tienen efecto de clase para el tratamiento de las crisis maníacas agudas.

Introducción

En los últimos 10 años se incrementó en forma notable la cantidad de fármacos utilizados para tratar los episodios maníacos agudos. Los fármacos que han demostrado eficacia en este aspecto son el litio, el valproato, la carbamazepina y muchos antipsicóticos. En la mayoría de las normas acerca del tratamiento de la manía aguda se sugiere el uso de litio, valproato o un antipsicótico como monoterapia para los pacientes menos graves, mientras que la combinación de estas sustancias se emplea para los sujetos con manifestaciones más graves.

Debido a la eficacia de la carbamazepina y del valproato para tratar esta enfermedad, se ha estudiado la utilidad de otros anticonvulsivos más nuevos con este fin. Los autores supusieron que los fármacos nuevos podrían ser al menos tan eficaces como los antiguos, pero con un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad. Sin embargo, muchos de los estudios realizados arrojaron resultados negativos.

Los autores de este informe hicieron una revisión sistemática de todos los trabajos disponibles sobre el tratamiento de la manía aguda con anticonvulsivos para determinar si estos agentes ejercen un efecto de clase en el tratamiento de la manía o no lo tienen.

Materiales y métodos

Los investigadores rastrearon los ensayos clínicos publicados en Medline que se referían al tratamiento de los episodios agudos de manía. Se tuvieron en cuenta los informes que trataban sobre los agentes anticonvulsivos en pacientes con episodios de manía aguda, tanto como monoterapia o terapia combinada, en comparación con placebo o con otras sustancias activas.

Se utilizaron las frases «manía aguda» y «ensayos clínicos», combinadas con cada una de las siguientes: valproico/valproato/divalproex, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentín, topiramato, fenitoína, zonisamida, retigabina, pregabalina, tiagabina, levetiracetam, licarbazepina, felbamato y vigabentina. Además, se exploraron las páginas web clinicaltrials.gov y www.clinicalstuduresults.org y los sitios oficiales de todas las compañías farmacéuticas que producían fármacos para el tratamiento del trastorno bipolar.

Se encontraron 132 artículos, de los cuales, por diversas razones excluyentes, sólo pudieron utilizarse 36: 14 estudios sobre el valproato, 12 sobre la carbamazepina, 4 sobre la lamotrigina, 2 sobre el gabapentín, 2 sobre el topiramato, 1 sobre la oxcarbazepina y 1 sobre la fenitoína. No se encontraron estudios sobre los otros fármacos mencionados.

Valproato

El valproato aumenta la síntesis de ácido gamma-aminobutírico (GABA) e inhibe su metabolización. En los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo que utilizaron esta sustancia se observó que el valproato es significativamente más eficaz que el placebo para el tratamiento de la manía aguda, con tasas de respuesta de entre el 48% y el 53%.

En un estudio en 36 pacientes internados que presentaban manía aguda, se administró valproato tres veces por día durante 7 a 21 días y se observó una disminución del 54% en el puntaje de la Young Mania Rating Scale (YMRS), en comparación con una reducción del 5% lograda con el uso de placebo.

En otro proyecto en el que los pacientes con trastorno bipolar tipo 1 utilizaron una formulación de divalproato de sodio de liberación prolongada se observó que un valor de valproemia de entre 85 µg/ml y 125 µg/ml produjo mayores beneficios que el placebo a los 5 días de inicio del tratamiento. Se obtuvo una respuesta del 48%, en comparación con el 34% obtenido con el placebo.

Además, los pacientes con manía mixta con múltiples episodios previos parecen beneficiarse más con el valproato que con el litio. Efectivamente, ambos fármacos producen efectos similares sobre la hiperactividad y el exceso de energía, pero el valproato actúa más sobre la euforia y la grandiosidad y la disminución de la necesidad de sueño. Asimismo, en contraste con el litio, el valproato produce mejores respuestas en los pacientes que tienen muchos síntomas depresivos, lo cual reafirma la idea de que este fármaco es especialmente útil en las personas maníacas con estados afectivos mixtos. También, se comprobó que el valproato es más eficaz que la carbamazepina y que tiene un inicio más rápido de acción.

Finalmente, se informó que una carga de valproato (20 mg/kg/día) por vía oral puede producir un inicio rápido de la respuesta antimaníaca y antipsicótica, en comparación con el observado con el uso de haloperidol. La ventaja es que los efectos adversos son mucho más leves. Los resultados con respecto al valproato y los antipsicóticos atípicos son discutibles.

Este fármaco tiene un muy buen perfil de seguridad y tolerancia. La mayoría de las reacciones adversas que produce son de nivel leve o moderado, e incluyen efectos sobre el sistema nervioso central y alteraciones gastrointestinales. También se observan efectos adversos graves que, aunque se producen con menor frecuencia, deben ser estrictamente controlados; éstos son hepatotoxicidad, pancreatitis y teratogenicidad. Está comprobado que los niños expuestos al valproato de sodio tienen menor coeficiente intelectual verbal promedio, lo cual sugiere que este fármaco podría producir retrasos del desarrollo neurológico y trastornos cognitivos.

Carbamazepina

La acción principal de la carbamazepina es inhibir los canales de sodio dependientes del voltaje y, por lo tanto, los potenciales de acción de la neurotransmisión excitatoria.

En un ensayo clínico se demostró que el tratamiento de la manía aguda con una formulación de carbamazepina de liberación prolongada (CBZ-LP) como monoterapia es significativamente superior al tratamiento con placebo luego de una a 2 semanas. Se obtuvo una respuesta (disminución > 50% en el puntaje de la YMRS) en el 61% de los sujetos tratados con este fármaco, en comparación con una respuesta del 29% entre los individuos que recibieron placebo (p < 0.001). En los estudios clínicos, se observó que una dosis de carbamazepina de 800 mg/día, con una concentración plasmática promedio de 8.9 µg/ml, es capaz de producir mejorías importantes.

En contraste, los estudios que compararon la eficacia de la carbamazepina con la de los antipsicóticos como el haloperidol, la clorpromazina, la olanzapina y la risperidona no mostraron diferencias significativas. En cuanto a la comparación con litio, los resultados son contradictorios. No obstante, la combinación de carbamazepina con litio (CBZ-Li) en comparación con la combinación de litio con haloperidol (HAL-Li) produjo respuestas similares en los pacientes con manía aguda. Las diferencias principales observadas fueron una mayor incidencia de reacciones adversas extrapiramidales en los sujetos que utilizaron la combinación HAL-Li, mientras que los pacientes que utilizaron CBZ-Li tuvieron una menor tasa de adhesión y una mayor necesidad de medicación de rescate al inicio del tratamiento.

Con respecto a la seguridad y tolerancia de la carbamazepina, las reacciones adversas leves más frecuentes son mareos, somnolencia, náuseas, vómitos, ataxia y diplopía. Los efectos adversos graves, pero menos frecuentes, son la agranulocitosis, la anemia aplásica y las reacciones dermatológicas graves, además de incrementar el riesgo de malformaciones congénitas.

La carbamazepina es un inductor metabólico que actúa sobre el sistema enzimático citocromo P450. Por ello, puede precipitar la disminución de la concentración plasmática de otros fármacos administrados paralelamente, como por ejemplo, los anticonceptivos orales, el valproato, la lamotrigina, las benzodiazepinas, y algunos antipsicóticos y antidepresivos. Asimismo, los fármacos que inhiben el sistema citocromo P450 (como la fluoxetina, la fluvoxamina, la cimetidina y algunos antibióticos) pueden llevar a un aumento de la concentración de carbamazepina.

Merece una consideración especial la combinación de carbamazepina con clozapina, dado que ambas sustancias tienen altas probabilidades de desencadenar leucopenia. Por lo tanto, de ser necesario administrar estos fármacos simultáneamente, deben intensificarse los controles hematológicos.

Oxcarbazepina

El principal mecanismo de acción de este fármaco es el bloqueo de los canales de sodio. Los autores encontraron un solo estudio que comparó la oxcarbazepina con placebo en niños y adolescentes, sin detectarse diferencias significativas entre ambos. No existen trabajos de este tipo en adultos hasta el momento de la publicación de este informe.

Lamotrigina

La lamotrigina inhibe la liberación presináptica de glutamato y, además, bloquea los canales de sodio y los receptores serotoninérgicos 5-HT. En los estudios que compararon la eficacia de la lamotrigina con los efectos del placebo en pacientes que recibían litio o que no lo recibían, no se observaron diferencias significativas. Tampoco se verificaron diferencias entre la eficacia de la lamotrigina y del gabapentín. Sin embargo, en un ensayo pequeño se afirmó que la lamotrigina tiene la misma eficacia que el litio para el tratamiento de los pacientes bipolares internados por manía aguda.

La principal reacción adversa asociada con la lamotrigina son las erupciones cutáneas; éstas suelen presentarse especialmente antes los aumentos bruscos de la dosis y cuando se administra valproato en forma paralela. En general, estas erupciones aparecen en las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. En la mayoría de los casos, son benignas, pero un 0.3% de los usuarios puede llegar a presentar reacciones graves como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. Los síntomas relacionados con las reacciones graves incluyen manifestaciones sistémicas, lesiones en palmas, plantas y mucosas, ampollas o erupciones dolorosas.

Debido a la importancia de estas reacciones, todos los pacientes en quienes se indica lamotrigina deben recibir instrucciones claras acerca de la aparición de erupciones cutáneas. En caso de que se produzcan, deben concurrir inmediatamente a una consulta clínica, y se debe suspender el uso de este fármaco ante la menor sospecha de una reacción adversa grave.

Gabapentín

Esta sustancia es un análogo del GABA y comparte su mecanismo de acción. Sus principales efectos adversos son somnolencia, fatiga, ataxia y aumento de peso. El agregado de gabapentín al tratamiento con litio, valproato o ambos incrementa la reducción del puntaje de la YMRS, en comparación con el placebo.

En otro estudio con pacientes que presentaban manía disfórica, se comparó la eficacia de 600 mg/día de carbamazepina, 900 mg/día de gabapentín y 100 mg/día de lamotrigina. En los tres grupos, se observaron modificaciones favorables. Sin embargo, el gabapentín produjo mayores respuestas que la carbamazepina (p = 0.046), en especial sobre la aceleración psicomotriz. Además, se verificó gran alivio de los síntomas depresivos con el uso de gabapentín en comparación con la lamotrigina (p = 0.000), y el gabapentín y la lamotrigina en comparación con la carbamazepina (p = 0.000 y p = 0.040, respectivamente).

Topiramato

El mecanismo de acción de este fármaco combina el bloqueo selectivo de los receptores de glutamato, una acción antagonista del calcio, la potenciación del GABA y la inhibición de la anhidrasa carbónica. Debido a que el topiramato produce pérdida de peso, suele utilizarse en combinación con otros fármacos, como olanzapina, para evitar el aumento de peso. No obstante, dado que no produce efectos importantes sobre los síntomas maníacos, pero sí provoca reacciones adversas, su utilidad es cada vez más cuestionada.

En los estudios que compararon la eficacia del topiramato con la del litio no se observaron diferencias significativas. Tampoco se verificaron diferencias al comparar la adición de topiramato o placebo al tratamiento con litio o valproato de pacientes con manía pura o mixta.

Los efectos adversos más frecuentes asociados con el topiramato son las parestesias, la disminución del apetito, la sequedad de boca y, contradictoriamente, algunos casos de aumento de peso.

Conclusiones

Luego de esta revisión, los autores afirman que los anticonvulsivos no tienen un efecto de clase, y que solamente el valproato y la carbamazepina son eficaces para tratar los episodios de manía aguda. La combinación de valproato con antipsicóticos es, incluso, superior a la monoterapia con valproato para el control rápido de los síntomas maníacos. La carbamazepina es inferior al litio en cuanto a eficacia y, además, induce su propio metabolismo, lo cual requiere un ajuste de la titulación después de algunas semanas de tratamiento. Sin embargo, también puede utilizarse para tratar la manía aguda. El resto de los anticonvulsivos no tiene una eficacia probada en este aspecto.

La explicación posible para estas diferencias es que los anticonvulsivos son un grupo heterogéneo de fármacos. Cada sustancia tiene una estructura molecular y un perfil farmacológico muy diferente, y no deben tomarse como un conjunto, sino como fármacos separados.

Especialidad: Bibliografía - Neurología