Determinan el Riesgo de Malformaciones Congénitas Graves con la Exposición a los Antiepilépticos de Nueva Generación

• AUTOR : Mølgaard-Nielsen D, Hviid A
• TITULO ORIGINAL : Newer Generation Antiepileptic Drugs and the Risk of Major Birth Defects
• CITA : JAMA 305(19):1996-2002, May 2011
• MICRO : Los resultados de un amplio estudio de cohorte de Dinamarca sugieren que la exposición a la lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentín y levetiracetam durante el primer trimestre del embarazo no aumenta el riesgo de malformaciones congénitas.

Introducción

Entre un 0.2% y un 0.5% de las embarazadas debe utilizar fármacos antiepilépticos (FAE) esencialmente por epilepsia, pero también, por trastorno bipolar, migraña o síndromes asociados con dolor neuropático. Los FAE de primera generación (fenobarbital, fenitoína, valproato y carbamazepina) aumentan en casi 3 veces el riesgo de malformaciones congénitas. Afortunadamente, a partir de 1990, la cantidad de FAE disponibles aumentó en forma considerable. Sin embargo, la seguridad de los nuevos FAE en el embarazo todavía se conoce poco.

La lamotrigina ha sido el agente más prescripto en Dinamarca entre 1996 y 2000; igualmente, fue uno de los FAE más utilizados en los EE.UU. desde 1999 hasta 2004. Aunque se realizaron diversos estudios de observación para determinar la seguridad de esta sustancia en términos teratogénicos, la mayoría de ellos se basó en diferentes registros de gestación con información incompleta, y casi todos carecieron de un grupo adecuado de control. Para el levetiracetam, el topiramato, la oxcarbazepina y el gabapentín, los datos sobre la seguridad son aun más escasos, de manera tal que se requiere con urgencia conocer el perfil de seguridad de estos medicamentos.

Se efectuó un estudio nacional de cohorte a partir de todos los nacidos vivos en Dinamarca entre enero de 1996 y septiembre de 2009. La información se obtuvo a partir de los registros daneses de salud. El objetivo principal de la investigación fue determinar la asociación entre la exposición a lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentín y levetiracetam (los FAE de nueva generación) en el primer mes del embarazo y el riesgo de malformaciones congénitas graves.

Pacientes y métodos

El Medical Birth Registry se inició en 1978 e incluye todos los nacimientos que tienen lugar en Dinamarca. En el registro también se incorpora información sobre el tipo de embarazo (único o múltiple), la fecha de nacimiento, la edad gestacional, el estado vital y otras características del recién nacido. En la presente investigación se analizaron todos los niños que nacieron vivos entre 1996 y 2008.

La medicación utilizada por las mujeres durante el embarazo se conoció a partir del Registry of Medicinal Product Statistics. Para la clasificación de los fármacos prescriptos se aplicó el sistema Anatomical Therapeutic Chemical. Se analizó en particular la exposición durante el embarazo a lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentín y levetiracetam.

Las malformaciones congénitas se identificaron a partir del National Patient Registry desde 1996 hasta 2009. Los diagnósticos se basaron en el International Classification System of Diseases; para las malformaciones congénitas grave se aplicó el European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT); los defectos leves fueron excluidos del análisis. También se excluyeron 1 614 casos de aberraciones cromosómicas, 369 neonatos con defectos congénitos de etiología conocida y 1 323 recién nacidos con trastornos genéticos. Sólo se incluyeron los niños en los cuales el diagnóstico de la malformación congénita se efectuó durante el primer año de vida.

El Medical Birth Registry, el Central Person Register y la Statistics Denmark brindaron información sobre diversos factores de confusión y otros datos relevantes para el análisis. Se estimaron los odds ratio de prevalencia (ORP): cociente entre la prevalencia de defectos congénitos en los neonatos de madres tratadas con FAE y la prevalencia en los recién nacidos sin antecedente de exposición. En el análisis principal se consideraron todas las malformaciones congénitas; en los modelos posteriores, se evaluaron los subgrupos de anomalías por órganos. La fecha de exposición fue el momento en el cual se prescribió el FAE; el período de mayor interés fue el primer trimestre del embarazo. En otros análisis se determinó el efecto de la dosis diaria promedio. Para las comparaciones se utilizaron las dosis de lamotrigina < 250 mg por día o > 250 mg por día.

Resultados

En 19 960 de los 837 795 neonatos evaluados se diagnosticaron malformaciones congénitas (2.4%) durante el primer año de vida. Entre las 1 532 mujeres tratadas con lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentín o levetiracetam en cualquier momento durante el primer trimestre del embarazo se registraron 49 neonatos con una anomalía congénita grave (3.2%) en comparación con 19 911 malformaciones (2.4%) entre los 836 263 embarazos sin exposición a dichos FAE (ORP crudo: 1.35).

La utilización materna de los FAE de primera generación durante el primer trimestre y el diagnóstico de epilepsia en la madre antes del segundo trimestre del embarazo fueron las únicas variables que modificaron los ORP en un 10% o más. Después de considerar estos factores, la exposición a lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentín o levetiracetam en cualquier momento durante el primer trimestre de la gestación no se asoció con mayor riesgo de malformaciones congénitas graves (ORP ajustado: 0.99).

La utilización de lamotrigina (el FAE de nueva generación usado con mayor frecuencia) en el primer trimestre de la gestación no se asoció con defectos congénitos en el modelo con ajuste (3.7%; ORP ajustado: 1.18); lo mismo sucedió para la oxcarbazepina (2.8%, ORP ajustado: 0.86) y el topiramato (4.6%; ORP ajustado: 1.44). El número de mujeres tratadas con gabapentín y con levetiracetam fue muy escaso. Sin embargo, ningún niño con alguna malformación congénita había estado expuesto al levetiracetam durante el primer trimestre de la gestación; tampoco se encontró una relación entre la dosis de lamotrigina (< 250 mg o > 250 mg) y el riesgo de cualquier malformación congénita, en los modelos finales con ajuste. No se encontraron diferencias en los ORP para los defectos congénitos asociados con la exposición a cualquier FAE de nueva generación, en relación con el uso previo de FAE de primera generación o el diagnóstico de epilepsia.

En los modelos que consideraron los subgrupos de alteraciones congénitas, no se detectó un aumento del riesgo en ninguna categoría en relación con la exposición a cualquier FAE durante el primer trimestre. Sin embargo, cuando sólo se consideró la lamotrigina, se comprobó un aumento de 4.11 veces en el riesgo de defectos oculares; no obstante, los autores señalan que los análisis incluyeron un escaso número de casos, de forma tal que las conclusiones deben interpretarse con cautela.

Los análisis de sensibilidad consideraron la exposición únicamente a los fármacos de categoría D y X de la Food and Drug Administration de los EE.UU., las mujeres expuestas sólo a FAE de nueva generación durante el primer trimestre, las pacientes expuestas únicamente a la lamotrigina y aquellas que recibieron lamotrigina u otro FAE de nueva generación entre las semanas 5 y 12 del embarazo (período de mayor susceptibilidad). En ninguno de los análisis de sensibilidad se constató mayor riesgo de alteraciones congénitas. Igualmente, los ORP para cualquier defecto congénito fueron similares cuando los FAE de nueva generación se indicaron por epilepsia (ORP ajustado: 0.94) o por trastornos del estado de ánimo o migraña (ORP ajustado: 1.16).

Finalmente, los ORP para los defectos congénitos en asociación con la exposición a los nuevos FAE no difirieron significativamente entre los distintos períodos de evaluación: 1996 a 1998 (ORP ajustado: 0.47), 1999 a 2001 (ORP ajustado: 1.18); 2002 a 2004: (ORP ajustado: 1.20) y 2005 a 2008 (ORP ajustado: 0.93).

Discusión

Este amplio estudio de cohorte realizado en 837 795 gestaciones de Dinamarca no avaló una asociación entre la exposición a los FAE en el primer trimestre del embarazo y mayor riesgo de alteraciones congénitas. Aunque en los modelos sin ajuste se encontró una asociación significativa entre la exposición a cualquier FAE de nueva generación o a la lamotrigina durante el primer trimestre y una relación no significativa entre el tratamiento con oxcarbazepina, topiramato y gabapentín, después de considerar la exposición a los FAE de primera generación y el diagnóstico de epilepsia, las asociaciones desaparecieron.

Es sabido que los FAE de primera generación aumentan en 2 a 3 veces el riesgo de malformaciones congénitas; algunas mujeres habían sido tratadas con FAE de primera generación y con FAE de nueva generación, o cambiaron los primeros por los segundos cuando se detectó el embarazo. Este fenómeno explicaría la reducción del riesgo en los modelos con ajuste según la exposición a los FAE de primera generación.

El diagnóstico de epilepsia en las madres se asocia con la utilización de FAE, ya que la mayoría de las pacientes con la enfermedad recibe tratamiento. El riesgo de malformaciones congénitas en asociación con la epilepsia per se sigue siendo tema de debate. Un metanálisis reveló que las mujeres no tratadas tienen riesgo similar al de las mujeres sin epilepsia. Sin embargo, la gravedad de la enfermedad y la frecuencia de las convulsiones sin duda difieren entre las pacientes no tratadas y las mujeres que reciben tratamiento. En la presente investigación, la epilepsia materna se asoció con aumento moderado del riesgo de malformaciones congénitas.

Los FAE más utilizados fueron la lamotrigina y la oxcarbazepina; los ORP ajustados para ambas no sugirieron mayor riesgo de defectos congénitos. Si bien para el topiramato y para el gabapentín el número fue muy escaso, las conclusiones podrían ser similares. No se encontraron asociaciones entre la exposición durante el primer trimestre del embarazo y el riesgo de defectos congénitos específicos de órganos. Aunque el riesgo de anomalías oculares fue mayor en los neonatos de las madres tratadas con lamotrigina, el análisis sólo consideró 4 casos con 4 alteraciones oculares diferentes, de manera tal que es difícil establecer una relación causal. Los resultados coinciden con los de amplios trabajos anteriores, realizados en Australia y los EE.UU. Sin embargo, en este último se observó un aumento del riesgo de defectos palatinos. En un trabajo del Reino Unido que reveló los mismos hallazgos, la dosis diaria promedio de la lamotrigina fue muy superior. Por el contrario, dichos resultados no fueron confirmados en un ensayo que utilizó el International Lamotrigine Pregnancy Registry.

En una investigación finlandesa nacional, la oxcarbazepina no aumentó el riesgo de malformaciones congénitas. En diversos trabajos de Dinamarca, Suecia y EE.UU., la prevalencia de alteraciones congénitas fue del 2% al 11.2%.

Cabe destacar que los estudios que utilizan registros de gestación son limitados por la posibilidad de omisiones diagnósticas y otros factores de sesgo. Además, los grupos de comparación son diferentes, ya que incluyen mujeres con epilepsia no tratadas y mujeres tratadas por diversos motivos y, por lo general, no consideran grupos control. Por su parte, en casi todas las investigaciones, el seguimiento luego del parto fue de 3 meses.

En cambio, el sistema único de registro de Dinamarca brindó información completa sobre toda la población, a lo largo de 13 años. En el presente estudio, la observación se prolongó hasta un año después del nacimiento. Los análisis de sensibilidad confirman aun más los resultados observados en el análisis inicial. Los defectos congénitos se identificaron a partir del National Patient Registry, sumamente confiable; diversos trabajos previos revelaron un valor predictivo del 88% para la totalidad de las anomalías congénitas y del 90% para las cardiopatías congénitas.

La prevalencia general de defectos del nacimiento fue de 2.4%, coincidente con el 2.17% observado en un estudio de Atlanta y con el 2.04% del EUROCAT.

Si bien se consideraron numerosos factores de confusión, la identificación de las enfermedades maternas pudo haber sido incompleta porque el National Patient Registry no brinda información sobre los diagnósticos en el ámbito de la atención primaria. Tampoco se consideraron los abortos, otra limitación de la presente investigación.

Conclusión

En opinión de los autores, el presente es el estudio más amplio realizado hasta la fecha e indicó que la exposición a la lamotrigina y a la oxcarbazepina durante el primer trimestre del embarazo no aumenta el riesgo de defectos congénitos graves, tal como sucede con los FAE de primera generación. Aunque el topiramato, el gabapentín y el levetiracetam también parecen ser seguros en este sentido, la cantidad de casos evaluados fue menor y, por lo tanto, no se pueden establecer conclusiones tan firmes.

Especialidad: Bibliografía - Neurología