Opciones Terapéuticas Limitadas para los Pacientes con Esclerosis Múltiple Progresiva Secundaria

• AUTOR : Rommer PS, Patejdl R, Zettl UK y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rituximab for Secondary Progressive Multiple Sclerosis: A Case Series
• CITA : CNS Drugs 25(7):607-613, Jul 2011
• MICRO : El rituximab es un anticuerpo monoclonal con efecto sobre las células B actualmente empleado en enfermedades hematológicas, artritis reumatoidea y otros trastornos autoinmunes, que puede ser beneficioso en la neuritis óptica y la esclerosis múltiple progresiva secundaria.

Introducción y objetivos

Las opciones terapéuticas para los pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMPS) son limitadas. Los resultados del tratamiento con interferón beta en caso de EMPS no fueron concluyentes. En el estudio Mitoxantrone in Multiple Sclerosis se informó un efecto beneficioso ante la administración de mitoxantrona. Este fármaco se encuentra aprobado para el tratamiento de los pacientes con EMPS que no respondieron a inmunomoduladores de primera línea.

El interferón beta y otros inmunomoduladores, como el daclizumab, actúan sobre mecanismos mediados por células T. En cambio, el rituximab es un anticuerpo monoclonal con efecto sobre las células B actualmente empleado en pacientes con enfermedades hematológicas, artritis reumatoidea y otros trastornos autoinmunes. Según la información disponible, el rituximab puede ser beneficioso en pacientes con neuritis óptica y esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR). En cambio, la sustancia no resultó beneficiosa en casos de esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP), aunque un grupo obtuvo cierto beneficio.

El objetivo del presente estudio consistió en describir el curso clínico de 3 pacientes con esclerosis múltiple tratados con rituximab.

Pacientes y métodos

El estudio fue de observación. La elección del rituximab tuvo lugar debido a la ausencia de respuesta a otros agentes. Los pacientes no eran candidatos al tratamiento con natalizumab debido a que presentaban EMPS y un nivel creciente de discapacidad tras sufrir recaídas. El rituximab fue administrado en dosis de 1 000 mg cada 14 días por vía intravenosa. Los pacientes fueron evaluados cada 3 meses. Dicha evaluación incluyó un examen clínico, la exploración mediante resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral y espinal y el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR). En este último caso, se valoró la citología, la presencia de bandas oligoclonales de IgG y la síntesis intratecal relativa de anticuerpos. También se valoró el nivel de células CD19+ en LCR y sangre periférica.

Resultados

Paciente 1

Mujer caucásica de 36 años con diagnóstico de sarcoidosis pulmonar de 9 años de evolución, junto con la aparición de parálisis del miembro superior izquierdo. La RMN mostró lesiones múltiples. Además, se encontraron bandas oligoclonales en el LCR y síntesis intratecal de IgG. La biopsia cerebral indicó lesiones compatibles con un patrón II de esclerosis múltiple. Si bien era posible la coexistencia entre la esclerosis múltiple y la neurosarcoidosis, las lesiones encontradas eran características de la primera, por lo que la paciente recibió un tratamiento específico para ésta. El curso fue crónico y progresivo durante 17 meses y se caracterizó por varias recaídas. El tratamiento clásico no brindó beneficios en términos de disminución de la actividad de la enfermedad.

La evaluación mediante RMN al momento del estudio indicó lesiones que reforzaban con gadolinio (gadolinio positivas, Gd+). Tras la obtención de un consentimiento informado, se inició el tratamiento con rituximab debido a su efecto favorable en pacientes con enfermedad generada principalmente por células B. El tratamiento se asoció con la disminución rápida y completa de células B tanto en el LCR como en sangre periférica. Dado que dicho efecto persistió durante un mínimo de 30 meses, no se administró un nuevo ciclo de tratamiento. Si bien se observó síntesis intratecal de IgG, la tendencia fue hacia su disminución. Las evaluaciones de seguimiento no indicaron progresión de la enfermedad.

Paciente 2

Hombre caucásico que recibió el diagnóstico de EMRR a los 18 años luego de tener una hemiparesia derecha. Con posterioridad, el diagnóstico se cambió por EMPS debido a la presencia de recaídas, la última de las cuales tuvo lugar a los 3 años de evolución. A los 29 años se observó un aumento significativo de la discapacidad. La respuesta a las terapias clásicas no fue adecuada y el paciente presentó numerosas lesiones Gd+, lo cual generó dudas diagnósticas que suscitaron la realización de una biopsia cerebral. El resultado indicó un patrón II de esclerosis múltiple. El paciente recibió rituximab, con la consiguiente depleción de células B y de la síntesis intratecal de IgG. No obstante, se observó una recurrencia luego de 9 meses, tanto en sangre periférica como en el LCR. Se decidió administrar un segundo ciclo de tratamiento con rituximab. Las evaluaciones de seguimiento no indicaron esclerosis múltiple en actividad y la mejoría del paciente fue creciente.

Paciente 3

Hombre caucásico de 38 años con diagnóstico de esclerosis múltiple desde los 17 años. Luego de 14 años de evolución, se observó una progresión secundaria crónica grave. La última recaída tuvo lugar 3 años antes de la última evaluación. La RMN mostró un aumento de la cantidad de lesiones con signos inflamatorios. El paciente tenía antecedente de tratamiento con azatioprina, interferón beta y metilprednisolona, entre otras estrategias, pero no alcanzó la estabilización clínica. En concordancia con el protocolo terapéutico vigente, se inició el tratamiento con rituximab. La RMN de seguimiento efectuada luego de 3 meses de la infusión del fármaco no mostró lesiones Gd+ nuevas. El paciente requirió un nuevo curso de tratamiento transcurridos 9 meses desde la primera aplicación con el fin de disminuir el nivel de células CD19+. El tratamiento fue eficaz y el paciente recuperó su funcionamiento laboral y se mantuvo estable luego de 15 meses de seguimiento.

Discusión

Los casos descritos permiten indicar que el rituximab debe considerarse entre las opciones de tratamiento para los pacientes con EMPS. En los 2 primeros pacientes, las lesiones histopatológicas de patrón II observadas indicaron un mecanismo fisiopatogénico asociado con la actividad de las células B. En estos casos, la administración de rituximab fue adecuada, ya que la sustancia actúa en forma selectiva sobre dichas células. Por lo tanto, puede considerarse que el rituximab es superior en comparación con el natalizumab y el alemtuzumab, cuyo mecanismo de acción no incluye un efecto directo sobre las células B o afecta las células B y T, respectivamente. En el último caso descrito, la decisión de administrar rituximab se tomó en ausencia de biopsia cerebral. Esto se debió a la falta de beneficios ante el tratamiento estándar y el antecedente de buena respuesta en los otros 2 pacientes. Además, se consideró la obtención de resultados satisfactorios ante la administración de rituximab en caso de EMRR y EMPP con lesiones Gd+ indicadoras de inflamación. En los 3 casos se verificó una disminución de la progresión de la enfermedad en ausencia de lesiones Gd+ nuevas.

La readministración de rituximab se decidió según la actividad de las células B. A diferencia de otros trabajos, la depleción de células B observada por los autores tuvo una variabilidad considerable entre los pacientes. Concretamente, el primer ciclo de tratamiento con rituximab permitió la depleción completa en el primer caso, mientras que los 2 pacientes restantes requirieron un nuevo ciclo a los 9 meses de seguimiento. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan determinar el valor del recuento de células B como indicador de necesidad de readministrar el agente. Dado que el rituximab puede ocasionar efectos adversos graves, su readministración debería estar debidamente fundamentada. A pesar de la desaparición de las células B del LCR y de sangre periférica, se observaron bandas oligoclonales de IgG en el LCR. No obstante, se detectó una tendencia de disminución del nivel de linfocitos en el LCR y de la síntesis intratecal de IgG. En el primer caso, se verificó una fluctuación del nivel de IgG y de linfocitos en el LCR luego del primer ciclo de tratamiento. En el segundo paciente tuvo lugar una reaparición de células B CD19+, precedida por un aumento del nivel de linfocitos y de síntesis de IgG. Es posible que dichos marcadores indiquen una reactivación de la respuesta inmunitaria.

El rituximab tuvo un efecto rápido que coincidió con la disminución del recuento de linfocitos B y de la síntesis de IgG. En cambio, en un estudio reciente se informó una disminución del nivel de linfocitos B y T en ausencia de efectos sobre la síntesis de IgG. Por lo tanto, los autores del presente ensayo señalan que la acción del rituximab no se limita a las células B, sino que también afecta las células T. Es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

Conclusión

La administración de rituximab en pacientes con EMPS se asocia con beneficios clínicos y modifica el nivel de determinados parámetros de actividad de la enfermedad en el LCR. En necesario contar con estudios que permitan evaluar los efectos del fármaco en pacientes con EMPS y definir su papel terapéutico.

Especialidad: Bibliografía - Neurología