Controversia en la Utilización de la Terapia Combinada de Interferón-beta y Estatinas en la Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Sellner J, Weber M, Stüve O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Combination of Interferon-Beta and HMG-CoA Reductase Inhibition in Multiple Sclerosis: Enthusiasm Lost too Soon?
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(6):362-373, Dic 2010
• MICRO : Observaciones experimentales y estudios clínicos convincentes sostuvieron que las estatinas podrían ejercer un efecto inmunomodulador sinérgico con el interferón-beta en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, algunos datos sugieren que la terapia combinada podría tener un efecto negativo en el curso de la enfermedad. El uso de estatinas como tratamiento de la EM (en terapia simple o combinada) no se recomienda hasta que no se cuenten con mayores datos de estudios clínicos.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es considerada una enfermedad crónica autoinmunitaria, con un origen genético complejo, en la cual las células T autorreactivas infiltran el sistema nervioso central (SNC) e inician procesos inflamatorios y destructivos que conducen a una discapacidad neurológica permanente. A lo largo de los años, diversos fármacos modificadores de la enfermedad (FME) han sido aprobados para el tratamiento de la EM, incluyendo el interferón beta (IFN-beta) 1a y 1b, acetato de glatiramer, mitoxantrona y natalizumab. Si bien las opciones de tratamiento se encuentran en crecimiento constante, la respuesta insuficiente en un subgrupo de pacientes, los considerables efectos adversos, y la molesta aplicación regular y parenteral han resultado un desafío para algunos pacientes. Por lo tanto, una estrategia para aumentar la eficacia es la combinación de agentes parcialmente efectivos.

Las estatinas son inhibidores orales de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril (HMG) coenzima A (CoA) reductasa, una enzima que cataliza el paso limitante de la biosíntesis del colesterol. Estos agentes son utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y poseen un atractivo interesante para el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias debido a sus efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios y neuroprotectores. Experimentos in vivo e in vitro han demostrado efectos pleiotrópicos en el sistema inmunitario que podrían ser beneficiosos en el tratamiento de la EM.

En este sentido, dos pequeños ensayos de etiqueta abierta que involucraron un total de 35 pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR) confirmaron que la monoterapia con estatinas es segura e indicaron una eficacia potencial de acuerdo con las mediciones clínicas a corto plazo y las imágenes de resonancia magnética (IRM). El primer estudio (2003), en el cual 7 pacientes con EMRR fueron tratados con 40 mg de lovastatina durante 12 meses, demostró una disminución en la tasa anual media de recaídas y no se observaron eventos adversos. En el segundo estudio (2004) el tratamiento con 80 mg de simvastatina durante 6 meses estuvo asociado con una disminución en el número promedio (-44%) y el volumen de las lesiones resaltadas por contraste (LRC) (-41%) en comparación con las imágenes pretratamiento. Sobre la base de estos y otros resultados, surgió un entusiasmo considerable para investigar los efectos de las estatinas en combinación con el IFN-beta. Inesperadamente, los resultados preliminares de los estudios realizados hasta la fecha indicaron que la administración concomitante de las estatinas y el IFN-beta no proveería una eficacia superior en comparación con la monoterapia con IFN. Incluso, un ensayo aleatorizado controlado con placebo, en el cual 28 pacientes con EMRR fueron tratados con 40 u 80 mg de atorvastatina durante 6 meses en combinación con una alta dosis de IFN-beta 1a, sugirió un aumento potencial de la actividad clínica y en las IRM. Los investigadores presentaron datos adicionales, que sugieren que las estatinas interfieren con la fosforilación del factor de transcripción STAT1, que media la transcripción de los genes respondedores al IFN-beta. Sobre la base de estas observaciones, emergió una intensa discusión respecto de la interrupción de los ensayos de combinación de estatinas e IFN-beta. Desde ese entonces se han presentado informes provisorios y finales de estudios adicionales, y no se han podido confirmar los potenciales efectos adversos de la combinación de los agentes en las mediciones clínicas y de IRM.

En esta revisión se provee un enfoque general de los conocimientos actuales de la terapia combinada de estatinas con IFN-beta en pacientes con EM.

Las estatinas son agentes de administración oral bien tolerados con propiedades inmunomoduladoras y neuroprotectoras

Los efectos secundarios más frecuentes de las estatinas son síntomas gastrointestinales y mialgias. Se ha demostrado que la inhibición sistémica de la HMG-CoA reductasa afecta la producción pero no el contenido cerebral de colesterol -componente esencial de las membranas mielínicas y cuya disponibilidad en los oligodendrocitos es un factor limitante en la maduración cerebral. Más aun, debido a la larga vida media del colesterol cerebral, solamente el uso extensivo de estatinas fue capaz de reducir los niveles en el liquido cefalorraquídeo (LCR).

Efectos de las estatinas dependientes de la HMG-CoA reductasa

La mayoría de los efectos de las estatinas en el sistema inmunitario estarían relacionados con la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa. La disminución subsiguiente en la producción del sustrato l-mevalonato y sus metabolitos interfiere con la regulación génica y modificación postraduccional de proteínas que se asocian con la proliferación y diferenciación de varios tejidos y tipos celulares. Un grupo de investigadores resumió los efectos de la inhibición de la HMG-CoA reductasa en el sistema inmunitario por estatinas como una disminución de la motilidad leucocitaria, de la captación, procesamiento y presentación antigénica; de la activación, proliferación y función leucocitaria, de la fagocitosis, de la migración leucocitaria transvascular, y de la función inmunitaria de las células endoteliales.

Los efectos observados en varios estudios experimentales potencialmente beneficiosos en el tratamiento de la EM incluyen la inhibición de la expresión y secreción de citoquinas proinflamatorias, inhibición de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II y de moléculas coestimuladoras en las células presentadoras de antígenos (CPA), y la supresión de la diferenciación de células Th1. De hecho, el tratamiento con simvastatina en pacientes con EMRR se asoció con la inhibición de la proliferación de células mononucleares de sangre periférica (CMSP), de la presentación antigénica por bloqueo de la expresión de las moléculas DR del CMH clase II en monocitos CD14+, de la activación y diferenciación de células T y expresión génica de citoquinas proinflamatorias tempranas. Asimismo, se demostró que la atorvastatina aumenta el efecto promotor de Th2 del acetato de glatirámero en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), indicando que la combinación de estatinas con un inmunomodulador establecido puede ser un concepto interesante para futuros estudios clínicos. Ensayos en EM y en individuos sanos revelaron que la simvastatina inhibe la diferenciación de las células Th17 (una subpoblación de células T CD4+, que ha sido identificada recientemente y que jugaría un papel clave en la autoinmunidad).

Por otro lado, la simvastatina interfiere en la remielinización mediante el impacto directo en la función de las células progenitoras de oligodendrocitos y en el número de oligodendrocitos maduros a través de la interferencia en la señalización de las proteínas Ras y Rho. Otro ensayo in vitro reveló que la inhibición del camino del mevalonato por la atorvastatina estuvo asociado con una reducción en el largo de las neuritas y con la muerte de las neuronas corticales primarias. Por el contrario, se ha informado que la lovastatina promueve la reparación de la mielina por inhibición de Rho y aumenta la supervivencia y diferenciación de los progenitores de los oligodendrocitos.

Efectos de las estatinas independientes de la HMG-CoA reductasa

Entre los efectos independientes de la HMG-CoA reductasa se encuentran la unión e inhibición del antígeno de función leucocitaria (LFA-1) integrina beta2, también conocido como CD11a/CD18. El LFA-1 es expresado de forma constitutiva en la superficie de los leucocitos y se une a la molécula intracelular de adhesión (CD54), lo que genera la recirculación leucocitaria y la infiltración hacia el tejido inflamado. En EAE y modelos animales de EM, el tratamiento con lovastatina disminuyó la activación inmunitaria, la infiltración leucocitaria en el cerebro y la subsiguiente parálisis. El tratamiento ex vivo con las estatinas inhibió la migración de monocitos y linfocitos de pacientes con EM a través de un modelo de barrera encefálica, debido a una menor secreción de las quimiocinas CCL2 y CXCL10 por las células endoteliales.

Actividad neuroprotectora de las estatinas

Entre los diversos efectos sistémicos de las estatinas han sido descritos la reducción del daño oxidativo, el mejoramiento de la función vascular por regulación de la síntesis de oxido nítrico, inhibición de la coagulación y efectos en la angiogénesis, y la modulación de la respuesta inflamatoria periférica. Nuevas observaciones sugieren que las estatinas proveen neuroprotección por la atenuación de la excitotoxicidad por glutamato/calcio inducida por la inflamación, un componente importante del daño axonal en la EM. Asimismo, el tratamiento de roedores con estatinas luego de sufrir lesiones cerebrales aumentó la neurogénesis y sinaptogénesis, probablemente a través de la liberación de factores neurotrópicos.

Ensayos clínicos que evaluaron la combinación de IFN-beta y estatinas en EM

Previamente, diversos estudios aleatorizados, controlados con placebo en síndrome clínico aislado (SCA) y EMRR han demostrado un impacto positivo del IFN-beta en el curso de la enfermedad, con evaluaciones de corto plazo que modificaron la tasa de recaídas, la progresión de la discapacidad y las mediciones de IRM, y tratamientos de largo plazo que retrasaron la progresión secundaria. Por lo tanto, el interés en combinar las estatinas con el IFN-beta se reflejó, por un lado, en el interés de mejorar la eficacia del IFN-beta y, por el otro, en las dificultades para realizar estudios de tratamiento contra IFN-beta en EM. De hecho, desde el establecimiento de tratamientos inmunomoduladores, se ha dificultado la realización de ensayos controlados con placebo en EM por razones éticas y prácticas. El mecanismo de acción preciso del IFN-beta aún es confuso. Diversos efectos biológicos han sido mencionados, como la atenuación de la proliferación de leucocitos y CPA, la modulación de citoquinas y producción de quimiocinas hacia un fenotipo antiinflamatorio, y la capacidad de inhibir la migración de las células T a través de la barrera hematoencefálica.

En un ensayo de fase II en el que se evaluó la atorvastatina (80 o 40 mg dos veces al día) con o sin la administración subcutánea de IFN-beta en 41 pacientes con EMRR, se observó una reducción no significativa en el número y volumen de LRC en el grupo que recibió la combinación, lo que indica una potencial sinergia inmunomoduladora. Los autores reportan que el tratamiento combinado de IFN-beta y atorvastatina en altas dosis fue seguro y bien tolerado en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, un estudio a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, publicado en 2008, en el que se evaluaron 26 pacientes con EMRR llevó a un replanteamiento de la terapia combinada como opción terapéutica. Los participantes estaban recibiendo terapia de forma estable con IFN-beta 1a y recibieron adicionalmente placebo o atorvastatina diaria en una dosis de 40 u 80 mg. Inesperadamente, los individuos tratados con atorvastatina tuvieron mayor riesgo de experimentar actividad clínica de la enfermedad o en las IRM, en comparación con el grupo control (p = 0.019). De los 17 pacientes tratados con atorvastatina, 10 presentaron nuevas lesiones en las IRM o tuvieron recaídas clínicas, en contraste con un paciente de los 9 tratados con placebo.

El tercer estudio fue publicado en 2009 y representó un análisis posterior del SENTINEL, un estudio prospectivo que determinó los efectos del natalizumab más IFN-beta 1a intramuscular (IM). La rama de IFN-beta 1a incluyó 40 pacientes con EMRR que recibieron estatinas para tratar la hiperlipidemia, los resultados clínicos y de IRM de 542 pacientes que no fueron tratados con estatinas fueron utilizados como referencia. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en relación con la tasa ajustada de recaídas anuales, progresión de la discapacidad, número de LRC o número de lesiones T2 hiperintensas nuevas o aumentadas luego de 2 años. Los autores concluyeron que la terapia con estatinas no afectó los efectos clínicos del IFN-beta 1a IM en pacientes con EMRR.

En el estudio más reciente, denominado ACTIVE, se evaluaron pacientes con EMRR que presentaron LRC o recaídas durante su terapia de 12 meses con IFN-beta 1a. Los pacientes recibieron 20 mg de atorvastatina (n = 21) o permanecieron con la monoterapia de IFN-beta 1a (n = 24). El análisis del criterio de valoración primario, número de LRC a los 24 meses, reveló que ambos grupos tuvieron una disminución en el número de lesiones. La diferencia entre el estado basal y el seguimiento a los 24 meses fue significativa para el grupo de terapia combinada (p = 0.007) pero no para el grupo de monoterapia.

Potenciales interferencias farmacológicas de la terapia combinada

Los ensayos in vitro sugieren que la progresión en la actividad de la enfermedad clínica y en las IRM, observada en el estudio de 2008 podría relacionarse con la supresión de la señalización del IFN-beta por las estatinas. La unión del IFN-alfa/beta con el complejo del receptor IFNRAR conduce a la activación de las quinasas asociadas (Tyk2 y Jak1). La posterior fosforilación de la tirosina de los factores de transcripción STAT1 y STAT2 puede ser bloqueada por las estatinas in vitro. La activación de los factores STAT puede llevar a la formación de dos complejos activadores de la transcripción, que posteriormente activan los elementos nucleares respondedores a IFN (ISRE y GAS).

La actividad inmunomoduladora de las estatinas se ve reflejada en la modificación de la expresión de diversas moléculas que son cruciales en la patogénesis de la EM. El IFN-beta 1b reduce la expresión de IFN-gamma e interleuquina (IL) 12 in vitro, mientras que la simvastatina aumenta la expresión de las mismas. Se observó que los pacientes que recibieron una terapia combinada de IFN-beta 1b y atorvastatina tenían niveles aumentados de IL12p70. Asimismo, la expresión in vitro de la IL10 es aumentada por el IFN-beta 1b y disminuida por la simvastatina, y se observó una tendencia hacia el aumento en los niveles séricos de IL10 in vivo luego de la administración de la terapia combinada. Por otro lado, se informó que la simvastatina podría aumentar la actividad proteolítica de la MMP9, una proteasa esencial para la degradación de la matriz extracelular, lo que provocaría la migración de los leucocitos al cerebro. Los autores confirmaron que la actividad de la MMP9 es atenuada por el tratamiento con IFN-beta in vivo, pero los efectos netos no son alterados luego del tratamiento combinado con atorvastatina. El tratamiento con IFN-beta aumentó la expresión de ciertas quimiocinas en sangre periférica, y este aumento reduciría la quimioatracción de los leucocitos hacia el SNC.

Muchos hallazgos in vitro que apuntan a una potencial interferencia del IFN-beta y las estatinas o una acción diferencial son confirmados in vivo de forma parcial. Debido a que ciertos mecanismos adicionales podrían estar involucrados en los efectos aditivos o antagonistas de estos agentes, se requieren más evaluaciones.

Conclusiones

Antecedentes experimentales concluyentes y datos clínicos preliminares apoyaron la realización de pequeños estudios de fase II para evaluar la combinación de IFN-beta y estatinas en SCA y EMRR. Los tratamientos combinados fueron en general bien tolerados. Sin embargo, un ensayo de 2008 generó inquietudes respecto de esta combinación, al observarse una posible supresión de los efectos del IFN-beta por parte de las estatinas. La utilización de estatinas como FME por fuera de ensayos controlados de EM o más allá del tratamiento de la hiperlipidemia en pacientes con EM, independientemente de la utilización como monoterapia o terapia combinada, no puede ser recomendada hasta que no se obtengan más resultados.

Especialidad: Bibliografía - Neurología