Realizan una Revisión Sistemática sobre el Papel de los Agonistas Dopaminérgicos en el Tratamiento de la Depresión en Pacientes con Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Leentjens A
• TITULO ORIGINAL : The Role of Dopamine Agonists in the Treatment of Depression in Patients with Parkinson’s Disease: A Systematic Review
• CITA : Drugs 71(3):273-286, 2011
• MICRO : El autor señala que la superioridad de esta estrategia por sobre el uso de antidepresivos no ha sido claramente establecida hasta el momento.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neuropsiquiátrico que se presenta con síntomas motores, autonómicos y psicopatológicos. La depresión es una de las comorbilidades psiquiátricas más frecuentes de esta afección. Sin embargo, las tasas de prevalencia de los síndromes depresivos documentados en diversos estudios varían ampliamente. Una revisión sistemática reciente sobre las tasas de prevalencia de depresión en pacientes con EP reveló una prevalencia media del 17% para el trastorno depresivo mayor, del 22% para la depresión menor y del 13% para la distimia. Además, existen síntomas depresivos sin diagnóstico formal de trastorno depresivo en el 35% de los pacientes.

La aparición de depresión en los individuos que padecen EP es el resultado de la interacción de múltiples factores protectores y factores de riesgo, que pueden encontrarse en la población general o específicamente relacionados con la EP o su tratamiento. Los factores de riesgo para la depresión en la población general incluyen la edad, el sexo femenino, los antecedentes personales o familiares de depresión, las comorbilidades clínicas (fuera de la EP) y variables cognitivas específicas relacionadas con la EP que se asocian con un mayor riesgo de depresión, por ejemplo, la presencia de fluctuaciones motoras, un mayor nivel de discapacidad y un mayor deterioro de la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria. Además, el uso de altas dosis de levodopa también ha sido asociado con la aparición de depresión.

Los agonistas dopaminérgicos y la levodopa son la piedra angular para el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson y se utilizan en más del 60% de los pacientes con EP tanto temprana como avanzada. Recientemente, se han sugerido los agonistas dopaminérgicos como una alternativa para el tratamiento de los síndromes depresivos de la EP con antidepresivos. Este artículo revisa los datos que apoyan el uso de tal estrategia.

El impacto de la depresión en la EP

La depresión tiene un gran impacto en la sintomatología de la EP, lo cual se refleja en las puntuaciones más bajas en las escalas de evaluación de la función motora y las actividades de la vida diaria, en la mayor incidencia de síntomas cognitivos y en una menor calidad de vida. Además, la depresión del enfermo también predispone a la depresión en el cuidador.

Algunos estudios recientes han demostrado que el tratamiento adecuado para la depresión puede revertir estos efectos negativos e, incluso, mejorar significativamente la función motora, la discapacidad, el rendimiento cognitivo, la somnolencia diurna y la calidad de vida. A pesar de estos datos, la depresión sigue siendo subdiagnosticada en los pacientes con EP.

Materiales y métodos

El autor realizó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE, mediante PubMed, de los artículos acerca de los efectos de los agonistas dopaminérgicos sobre el estado de ánimo en pacientes con EP publicados hasta el 15 de diciembre de 2010 en texto completo, con un solo límite: «ser humano». Esta estrategia arrojó 330 publicaciones. Tras la exclusión de 311 ensayos, quedaron disponibles para el análisis 19 trabajos. Dichos estudios consistieron en un metanálisis post hoc, 3 ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados a doble ciego, 3 ensayos clínicos abiertos controlados sin placebo, 3 ensayos clínicos abiertos no aleatorizados comparativos y 9 estudios abiertos prospectivos.

Mecanismo de acción de los agonistas dopaminérgicos

Dado que los agonistas dopaminérgicos omiten el paso por la vía dopaminérgica nigroestriatal y estimulan directamente los receptores postsinápticos en el cuerpo estriado, tienen una ventaja teórica sobre la levodopa: no requieren su conversión y almacenamiento por las neuronas nigroestriatales degeneradas. Todos los agonistas dopaminérgicos que se utilizan para el tratamiento de los síntomas motores de la EP son agonistas dopaminérgicos de los receptores D2. Dichos receptores se encuentran en concentraciones elevadas en las uniones postsinápticas del cuerpo estriado.

No obstante, en la EP, la deficiencia dopaminérgica no solo se establece en la vía nigroestriatal, sino también en las vías mesolímbica y mesocortical. Estas estructuras participan en los mecanismos de recompensa y en la regulación del humor, y desempeñan un papel central en la hipótesis dopaminérgica de la depresión. Puesto que la corteza frontal y el sistema dopaminérgico mesolímbico son ricos en receptores D3 (un subtipo de los receptores D2), varios estudios en animales y seres humanos han sugerido que los receptores D3 están implicados en la patogénesis y el tratamiento de la depresión.

Repercusiones clínicas

Mientras que el papel de los agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la depresión en la EP ha llamado recientemente la atención, los datos que lo apoyan parecen ser incongruentes. Los resultados positivos han sido informados solamente por un pequeño número de ensayos, y pueden haber sido exagerados o sobrevalorados por la publicación repetida del mismo ensayo y, posiblemente, por las estrategias de comercialización de los fabricantes.

Los datos actuales se basan, principalmente, en ensayos que se han diseñado con el objetivo primario de estudiar tanto los síntomas motores como una amplia gama de síntomas neuropsiquiátricos. Estos estudios generalmente siguen un diseño que no es en especial adecuado para estudiar los efectos sobre el estado de ánimo o la depresión.

Podría considerarse un cambio de la política de tratamiento actual si los agonistas dopaminérgicos probaran ser igual de eficaces o, incluso, más eficaces que la estrategia actual (los antidepresivos) para el tratamiento de la depresión en pacientes con EP, sin asociarse con consecuencias negativas en otros aspectos. Esto debe ser demostrado mediante la realización de ensayos clínicos controlados y aleatorizados a doble ciego que comparen directamente estas opciones de tratamiento. Hasta la fecha no se han efectuado tales pruebas.

Por empezar, se sabe que la magnitud del efecto placebo es de gran importancia en los ensayos clínicos controlados y aleatorizados que evalúan fármacos antidepresivos. Es más, se ha sugerido que los pacientes con EP son aun más propensos a responder al placebo. Por lo tanto, el parámetro más valioso para evaluar la eficacia de los agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la depresión en la EP debería ser la demostración de su eficacia superior a la del placebo en ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados a doble ciego. Hasta el momento, sólo han sido realizados tres ensayos que cumplen con estas características. De estos estudios, uno no es concluyente, otro informa resultados negativos, y el tercero indica una superioridad clínica pequeña y no relevante del fármaco por sobre el placebo.

También, la duración del ensayo debe ser lo suficientemente breve como para atribuir cualquier cambio del estado de ánimo al tratamiento antidepresivo. En algunos casos, puede producirse un cambio rápido del estado de ánimo, que podría estar directamente relacionado con la intervención dopaminérgica. Esta mejoría puede esperarse dentro de un plazo de 4 a 6 semanas luego de iniciar el tratamiento. Muchos ensayos con agonistas dopaminérgicos tienen un período de tratamiento de muchos meses e, incluso, años, lo que hace imposible atribuir cualquier cambio en el estado de ánimo al tratamiento, e impide descartar otras explicaciones o factores de confusión.

Discusión

Hasta ahora no se cuenta con datos suficientes para recomendar los agonistas dopaminérgicos en el tratamiento del trastorno depresivo o de los síntomas depresivos en pacientes con EP. Los datos que afirman la existencia de una superioridad clínicamente relevante y estadísticamente significativa del tratamiento con un agonista dopaminérgico por sobre el tratamiento con placebo o fármacos antidepresivos no son determinantes. En la actualidad, el tratamiento del trastorno depresivo en la EP con antidepresivos es más convincente que el tratamiento de este trastorno con un agonista dopaminérgico. Además, cada vez se habla más de un tratamiento no farmacológico de la depresión, con estrategias como la terapia cognitivo-conductual.

Mientras que algunos autores consideran que el tratamiento combinado de los síntomas motores y de la depresión con un solo agente constituye una contribución importante al arsenal terapéutico, el empleo de esta estrategia daría lugar a nuevos dilemas en los algoritmos de tratamiento. El aumento de la dosis de dopamina incrementaría, tal vez innecesariamente, el riesgo de aparición de complicaciones asociadas con la terapia dopaminérgica, como alucinaciones, psicosis, somnolencia diurna excesiva y trastornos del control de impulsos.

En opinión del autor, el tratamiento con un agonista dopaminérgico de los pacientes con EP que presentan alteraciones leves del estado de ánimo podría ser considerado en dos circunstancias. En primer lugar, si los síntomas depresivos comenzaron después de la reducción de la dosis de dopamina o luego de la interrupción del tratamiento con agonistas dopaminérgicos. En este caso, podría sospecharse una relación de causalidad entre la disminución de dopamina y la depresión, por lo cual el tratamiento tendiente a restablecer los niveles de este neurotransmisor podría mejorar los síntomas depresivos. En segundo lugar, en los pacientes con EP y alteraciones leves del estado de ánimo en quienes el tratamiento dopaminérgico aún no se ha iniciado debido a la gravedad limitada de sus síntomas motores, el tratamiento con agonistas dopaminérgicos puede ser considerado si los síntomas depresivos se acompañan de un agravamiento de los síntomas motores o de la discapacidad. En los demás casos, debe preferirse el tratamiento con nortriptilina, desipramina o citalopram.

Conclusiones

Es frecuente que los pacientes con EP presenten síndromes depresivos o síntomas depresivos que afecten su calidad de vida. A pesar de que los agonistas dopaminérgicos han sido postulados como un posible tratamiento para el trastorno depresivo o para síntomas depresivos en pacientes con EP, hasta el momento no existen datos certeros que avalen esta estrategia. El tratamiento de la depresión y los síntomas depresivos clínicamente relevantes en estos pacientes deben basarse en las intervenciones farmacológicas o no farmacológicas cuya eficacia en esta población ha sido claramente demostrada. Sobre la base de los datos disponibles, el autor no se atreve a asegurar la eficacia del tratamiento de la depresión con agonistas dopaminérgicos en los pacientes con EP.

Especialidad: Bibliografía - Neurología