Asociación entre la Progresión de la Enfermedad de Alzheimer y la Función de la Red Neuronal por Defecto

• CITA : Drugs & Aging 28(3):205-217, Mar 2011
• TITULO ORIGINAL : Effect of Memantine on Resting State Default Mode Network Activity in Alzheimer’s Disease
• AUTOR : Lorenzi M, Beltramello A, Frisoni GB y colaboradores
• MICRO : La red neuronal por defecto representa un indicador indirecto de actividad metabólica mediada por la neurotransmisión glutamatérgica. La memantina modifica esta neurotransmisión y afecta la actividad metabólica y el consumo de oxígeno cerebral.

Introducción y objetivos

La administración de memantina mejora el desempeño cognitivo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y puede disminuir la progresión en pacientes con EA moderada a grave. Asimismo, este fármaco disminuiría el índice de atrofia del hipocampo y deterioro metabólico. El mecanismo de acción de la memantina involucra el bloqueo de la toxicidad glutamatérgica relacionada con los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). La modificación de la actividad de estos receptores puede resultar en la afectación del aprendizaje, la memoria, la vigilia y la atención. La droga permite, entre otros efectos, recuperar la homeostasis del sistema glutamatérgico y mejorar la fisiología de las sinapsis excitatorias. Además, en estudios recientes se propuso que el efecto terapéutico de la memantina se vincula con los receptores y las neuronas dopaminérgicas. A su vez, el sistema dopaminérgico se relaciona con la atención y puede estar involucrado en la aparición de efectos adversos de la memantina, como las alucinaciones.

Existe una relación entre la atención y la actividad de la red neuronal por defecto (DMN [default mode network]) en reposo. La DMN es la red neuronal más estable y se activa durante la realización de actividades determinadas. Se caracteriza por una variación sistemática de baja frecuencia (0.01-0.1 Hz) de la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD [blood oxygenation level-dependent]). Esta señal tiene lugar en la corteza cingulada posterior, parietal y prefrontal medial, la precuña y la formación hipocampal. La DMN vincula la atención interna con la externa y se asocia con la actividad mental introspectiva y autorreferencial. Además, desempeña un papel importante respecto de la transición entre el reposo y la actividad. La progresión de la EA se asocia con cambios en la función de la DMN. Según proponen los investigadores, la DMN está involucrada en la fisiopatología de la EA, ya que la afectación estructural y metabólica observada en estos pacientes se vincula con la región correspondiente a la DMN. La hipótesis de la cascada indica que existen cambios de la actividad de la DMN en reposo y trastornos metabólicos que generan el depósito de amiloide y el daño estructural y funcional, característico de la EA. Lo antedicho permite sugerir que el efecto de la memantina sobre el desempeño cognitivo de los pacientes con EA se encuentra mediado por la afectación de la actividad de la DMN.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto de la memantina sobre la actividad de la DMN en pacientes con EA.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 15 pacientes con EA moderada a grave, diagnosticada de acuerdo con los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association. Los pacientes fueron evaluados al inicio del estudio mediante un examen clínico y de diagnóstico por imágenes. Luego, se llevó a cabo la distribución aleatoria para administrar memantina o placebo. La dosis de memantina fue aumentada en forma paulatina hasta un máximo de 20 mg/día. El tratamiento tuvo una duración de 6 meses. La evaluación de los pacientes incluyó la aplicación de una batería de pruebas neuropsicológicas al inicio y a los 6 meses de tratamiento. Además, se empleó la Mini-Mental State Examination. Los pacientes también fueron evaluados mediante resonancia magnética funcional (RMNf) en reposo, al inicio y a los 6 meses de seguimiento. El análisis se llevó a cabo en dos pasos: en un primer momento se realizó un análisis independiente de componentes mediante la herramienta Group ICA for fMRI Toolbox (GIFT). El resultado del análisis independiente de componentes incluyó datos obtenidos mediante RMNf vinculados con la señal BOLD. Este análisis permitió seleccionar las redes neurales de interés. En segundo lugar se efectuó una evaluación mediante morfometría basada en vóxeles con el fin de evaluar las regiones cuya activación se había modificado significativamente durante el curso del estudio.

Resultados

No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos al inicio del estudio en términos de características neuropsicológicas y sociodemográficas de sus integrantes. Los grupos no difirieron en cuanto al desempeño cognitivo inicial y observado luego de 6 meses de seguimiento. Al inicio del estudio, el grupo que recibió memantina presentó un mayor nivel de actividad en la región de la precuña y la cuña en comparación con los pacientes tratados con placebo. Luego de 6 meses de tratamiento, este grupo presentó un nivel elevado de actividad en comparación con lo observado al inicio del estudio en la región de la precuña derecha. En cuanto a los pacientes tratados con placebo, no se verificó una diferencia estadísticamente significativa al efectuar esta comparación. El efecto terapéutico en las regiones de la precuña y la corteza calcarina pudo confirmarse mediante la evaluación de la interacción entre el tiempo transcurrido y el tratamiento administrado.

Discusión

Luego de 6 meses de tratamiento con memantina se verificó el aumento de la actividad en reposo de la DMN, principalmente en la región de la precuña y de la corteza cingulada posterior. De acuerdo con la hipótesis antiglutamatérgica, la EA se caracteriza por la disminución de la energía disponible y el aumento de la demanda energética. Esto resulta en la acumulación de glutamato y en la sobreestimulación de los receptores NMDA, con la consiguiente excitotoxicidad. La memantina puede normalizar la actividad NMDA mediante el bloqueo de los canales abiertos y favorecer el equilibrio energético y la mejoría sintomática de los pacientes con EA. En coincidencia con esta hipótesis, en estudios clínicos se observó que el ciclo glutamato-glutamina es responsable de la mayor parte del gasto metabólico de la corteza cerebral en reposo. Puede sugerirse, entonces, que la producción cortical de energía tiene como función principal sustentar la actividad neuronal glutamatérgica. En consecuencia, la interferencia con el ciclo glutamatérgico afectará la oxidación y el metabolismo glucídico.

La disminución de la neurotransmisión glutamatérgica podría haber afectado el índice general de oxidación de la glucosa y contribuido con la afectación clínica observada en caso de EA. Asimismo, se informó una asociación entre el déficit metabólico y la afectación de la concentración de glutamato en pacientes con EA. Estos fenómenos parecen relacionarse con el depósito de beta amiloide. Puede sugerirse, entonces, que la DMN representa un indicador indirecto de actividad metabólica mediada por la neurotransmisión glutamatérgica. Al modular esta neurotransmisión, la memantina afecta la actividad metabólica, aumenta el consumo de oxígeno y modifica la señal BOLD. La afectación metabólica inicial asociada con la EA tiene lugar en la cuña y la corteza cingulada posterior. La DMN correspondiente a estas regiones disminuye significativamente con el correr de los años debido a su asociación con la actividad NMDA. Así, resulta razonable suponer que el beneficio del tratamiento con memantina podrá apreciarse principalmente en estas regiones, donde la mejoría del equilibrio energético es notoria.

De acuerdo con la hipótesis dopaminérgica, el aumento de la actividad de la DMN podría vincularse con el efecto dopaminérgico de la memantina. La droga parece aumentar la neurotransmisión dopaminérgica y tendría un efecto protector sobre la función del neurotransmisor. Es posible que la activación de los receptores NMDA favorezca la disminución de la neurotransmisión dopaminérgica y que la memantina genere un agonismo sobre los receptores D₂ activados. Además, se sugirió que la dopamina es importante en términos de modulación de la actividad de la DMN y de integridad de las redes neuronales en reposo. En coincidencia, algunos autores hallaron una afectación de la eficiencia de las redes neuronales asociada con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D₂.

Según los investigadores, no puede afirmarse que la memantina actúa sobre los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico en forma simultánea. Alternativamente se propone que un cambio inicial de la función dopaminérgica puede influir sobre el sistema glutamatérgico con posterioridad. También se sugirió que el efecto de la memantina sobre los receptores gabaérgicos modifica la actividad de la DMN.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca la inclusión de una cantidad escasa de pacientes y la realización de un análisis de naturaleza exploratoria.

Los hallazgos obtenidos en el presente estudio deben considerarse preliminares. Los autores esperan que los resultados sirvan como generadores de hipótesis nuevas a evaluar en estudios adicionales de metodología adecuada.

Especialidad: Bibliografía - Neurología