Identifican Variables Asociadas con el Pronóstico de los Pacientes con Hipertensión Pulmonar que Reciben Treprostinil

• AUTOR : Benza RL, Gomberg-Maitland M, Lang Im y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Prognostic Factors Associated with Increased Survival in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension Treated with Subcutaneous Treprostinil in Randomized, Placebo-Controlled Trials
• CITA : Journal of Heart and Lung Transplantation 30(9):982-989, Sep 2011
• MICRO : En pacientes con hipertensión pulmonar idiopática, después de 12 semanas de tratamiento con treprostinil, se reconocieron como factores predictivos de la supervivencia a los 3 años la prueba de caminata de 6 minutos, la dosis administrada del fármaco y las variables hemodinámicas (índice de resistencia vascular pulmonar, saturación venosa mixta de oxígeno).

Introducción

La hipertensión pulmonar (HTP) es una enfermedad poco frecuente que se caracteriza por el incremento progresivo en la presión de la arteria pulmonar (PAP) y de la resistencia vascular pulmonar (RVP), cuyas consecuencias finales son la insuficiencia ventricular derecha y la muerte. En un registro de los National Institutes of Health (n = 194), la HTP idiopática no tratada se asoció con una mediana de supervivencia de 2.8 años y una tasa de supervivencia del 68%, 48% y 34% para un período de 1, 3 o 5 años, en orden respectivo.

Se dispone en la actualidad de nuevos tratamientos vinculados con una optimización de la capacidad del ejercicio, la función hemodinámica y el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad. Si bien el pronóstico de la HTP mejoró desde la aparición de las terapias dirigidas, se advierten los factores limitantes éticos, como la ausencia de un grupo placebo, para llevar a cabo estudios prospectivos con gran cantidad de pacientes. En este contexto, la PAP media, el promedio de la presión en la aurícula derecha y el índice cardíaco se han definido como parámetros predictivos de la supervivencia en ausencia de tratamiento. En algunos ensayos, las variables asociadas con la función ventricular derecha se han categorizado como parámetros relacionados con la supervivencia, entre los que se incluye la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M).

En el presente análisis se propuso la identificación de los factores iniciales y evolutivos vinculados con el pronóstico y la supervivencia a largo plazo en sujetos con HTP tratados con treprostinil.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un análisis retrospectivo de 3 ensayos de tratamiento con treprostinil por vía subcutánea para pacientes con HTP. Se incluyeron en el modelo los sujetos con HTP de origen no tromboembólico, con una edad de al menos 8 años y con una clase funcional II a IV. Los participantes se caracterizaron por una PAP media > 25 mm Hg, una presión de enclavamiento < 15 mm Hg, una RVP por encima de 3 unidades Wood y una respuesta de 50 a 450 m en la PC6M.

Por medio del análisis retrospectivo se evaluó la posibilidad de asociaciones entre variables prospectivas y la supervivencia a largo plazo en los pacientes con HTP. Entre estos parámetros se mencionan la edad, el índice de masa corporal, la etiología de la enfermedad, la clase funcional, las variables hemodinámicas y algunos valores de laboratorio (albúmina, sodio, bilirrubina, creatinina). Se dispuso además de datos adicionales de eficacia para el 49% de los participantes, en función del diseño específico de los protocolos estudiados.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, con el cálculo de los hazard ratios para cada asociación.

Resultados

Se incluyeron en el análisis 811 pacientes, de los cuales el 77% (n = 628) eran mujeres. La media de edad se estimó en 45 años. El 52% de los casos se consideraron formas idiopáticas de la enfermedad. La distribución inicial de los enfermos en función de la clase funcional fue de 16% en clase II (n = 126), 76% en clase III (n = 614) y 9% en clase IV (n = 71). Se calculó que el 23% de los participantes recibía otros tratamientos concomitantes para la HTP.

Se determinaron los promedios de los valores iniciales de la PAP media (9.6 mm Hg), la RVP (14.7 mm Hg/l/min), el índice de RVP (25.3 mm Hg/l/min/m²), el índice cardíaco (2.4 l/min/m²) y la saturación venosa mixta de oxígeno (SVO₂: 61.7%). La distancia recorrida en la PC6M se estimó en una media de 333 ± 83 m. Once pacientes fueron trasplantados e interrumpieron el tratamiento con treprostinil el día del procedimiento.

Los autores aseguran que, después de 12 semanas de terapia con este fármaco, el promedio de la PAP media fue de 9.9 mm Hg, mientras que los valores medios de la RVP, el índice cardíaco y la SVO₂ se estimaron en 14.2 mm Hg/l/min, 2.4 l/min/m² y 62.5%, en el mismo orden. Asimismo, la distancia recorrida en la PC6M se incrementó en 10 ± 62 m.

En el análisis de las características iniciales, se verificó que por cada década de incremento de la edad y por cada 10 kg/m² de aumento del índice de masa corporal se identificó un descenso significativo de la supervivencia a largo plazo. Del mismo modo, los niveles reducidos de albuminemia y natremia y el aumento de la bilirrubinemia y la creatinina plasmática se relacionaron con mayor mortalidad. Se hace hincapié en que la supervivencia después de 3 años resultó inferior en los sujetos con enfermedades del tejido conectivo o HTP idiopática en comparación con aquellos con cardiopatías congénitas (50%, 73% y 87%, en orden respectivo).

En coincidencia, se observó que la gravedad de los síntomas iniciales guardó relación con una mayor mortalidad. Si bien el índice de RVP y la SVO₂ se consideraron factores predictivos relacionados con la supervivencia a largo plazo, estas asociaciones no resultaron lineales. Para ambos parámetros, se reconocieron como umbrales respectivos vinculados con mayor riesgo de mortalidad, un valor mayor de 30 mm Hg/l/min/m² y un porcentaje por debajo del 55%. Se advierte que la PAP media no fue un factor predictivo de supervivencia en esta cohorte de estudio.

En otro orden, se dispuso de datos acerca de la eficacia a las 12 semanas de tratamiento para los 399 pacientes que efectuaron un seguimiento prolongado después de completar la fase ciega inicial de los estudios de treprostinil. Si bien los resultados de la PC6M no se correlacionaron de forma lineal con la supervivencia, se describieron umbrales vinculados con efectos deletéreos. Así, mientras que una prueba < 295 m después de 12 semanas de tratamiento se asoció con una reducción acentuada de la supervivencia a los 3 años, un aumento superior a 20 m en esta distancia se vinculó en forma significativa con mayor supervivencia. En coincidencia, un índice de RVP > 20 mm Hg/l/min/m² se correlacionó con un mejor pronóstico en términos de supervivencia. Se reconoce que el uso de dosis de treprostinil iguales o superiores a 40 ng/kg/min se relacionó con una probabilidad de supervivencia significativamente mayor que el uso de dosis menores.

Por medio de la aplicación de un modelo de análisis multivariado se advirtió que el índice de masa corporal, la albúmina, la bilirrubina total y la creatinina se asociaron con la supervivencia general. Por otra parte, sólo la SVO₂, la PC6M y la dosis administrada de treprostinil se consideraron factores predictivos significativos de supervivencia cuando se los analizó en presencia de los restantes factores vinculados con el tratamiento.

Discusión

Debido a la poca prevalencia de la enfermedad y a los reparos éticos relacionados con el uso de placebo en estos pacientes, los estudios controlados y aleatorizados no parecen apropiados para definir la supervivencia o los factores pronósticos de los individuos con HTP. En consecuencia, se requieren marcadores sucedáneos para estimar las tasas de supervivencia.

Mediante el presente análisis de una base de datos con gran cantidad de participantes tratados con treprostinil, los investigadores verificaron que la etiología, las funciones renal y hepática, la clase funcional, el índice de RVP y la SVO₂ constituyen factores predictivos iniciales y significativos de la supervivencia en sujetos con HTP que reciben esta medicación. Estos resultados permiten avalar los beneficios clínicos de la optimización de la dosis de la terapia con prostanoides.

Los parámetros hemodinámicos iniciales (índice de RVP, SVO₂) se consideraron factores predictivos de la supervivencia a largo plazo. La reducción del índice de RVP en respuesta a la terapia con treprostinil se correlacionó con beneficios significativos en la supervivencia, en forma similar a lo descrito en estudios previos en los cuales se administró epoprostenol. Del mismo modo, la asociación entre niveles reducidos de SVO₂ y mayor mortalidad había sido informada en ensayos anteriores. Sin embargo, a diferencia de protocolos previos, los niveles iniciales de PAP media y de las RVP no se asociaron en forma significativa con la mortalidad en esta casuística, como posible consecuencia del amplio intervalo de valores iniciales en estos parámetros.

Los factores predictivos de la supervivencia a los 3 años después de 12 semanas de tratamiento con treprostinil incluyeron la PC6M, las variables hemodinámicas y la dosis administrada del fármaco. En función de estos datos y de los resultados de estudios previos, se estima que, en aquellos pacientes que no responden en forma adecuada al tratamiento (incremento menor de 20 m en la PC6M a las 12 semanas), podría incrementarse la dosis de treprostinil o bien modificarse o adicionarse otra droga con el objetivo de mejorar la supervivencia.

Los investigadores destacan que los prostanoides constituyen un tratamiento de elección de los sujetos con HTP. El treprostinil es un análogo de la prostaciclina, recomendado para la terapia de los sujetos de alto riesgo. Este fármaco se ha vinculado con la mejora de la capacidad para el ejercicio, la función hemodinámica y la clase funcional de los individuos con HTP. Se señala que la dosis de treprostinil a la semana 12 no se correlacionó con una mejora de la supervivencia en este análisis, como probable corolario del uso de una dosificación subóptima. No obstante, la tasa de supervivencia se optimizó por cada incremento de 10 ng/kg/min en la dosis administrada del fármaco. Se advierte la necesidad de una interpretación cautelosa de estos datos, ya que el incremento de la dosis dependerá de los síntomas individuales y de la tolerabilidad de cada paciente.

De esta manera, los expertos destacan la importancia de una determinación precisa de distintos parámetros clínicos para estimar la supervivencia a largo plazo y orientar a los profesionales en relación con la eficacia relativa de los tratamientos disponibles. Se propone la evaluación futura de otras variables a partir de otras bases de datos de pacientes con HTP.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología