Factores Predictivos de la Respuesta a la Combinación de Flucatisona/Salmeterol en los Pacientes con EPOC Grave

• AUTOR : Tonnel A, Tillie-Leblond I, Lagrange O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Predictive Factors For Evaluation of Response to Fluticasone Propionate/Salmeterol Combination in Severe COPD
• CITA : Respiratory Medicine 105(2):250-258, Feb 2011
• MICRO : Los objetivos terapéuticos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son: controlar los síntomas, disminuir las exacerbaciones, mejorar la capacidad de ejercicio y mantener la función pulmonar. En este trabajo se evaluaron los efectos terapéuticos y adversos de la combinación flucatisona/salmeterol en pacientes graves mediante parámetros espirométricos y de calidad de vida.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una limitación parcialmente reversible al flujo aéreo, cuyos objetivos terapéuticos son controlar los síntomas, disminuir las exacerbaciones, mejorar la capacidad de ejercicio y mantener la función pulmonar. La primera línea de terapia consiste en la administración de agonistas beta adrenérgicos de acción corta. En los pacientes con EPOC grave, están recomendados el tratamiento con agonistas beta 2 de acción prolongada y los corticoides inhalatorios. El salmeterol, en dosis de 50 µg/día, disminuye la disnea y la necesidad de emplear fármacos de rescate, y mejora el estado de salud, la capacidad inspiratoria (CI) y de ejercicio. Los corticoides se indican debido a la presencia de un componente inflamatorio crónico en la EPOC. Se describió que el tratamiento sintomático con flucatisona incrementa el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁). Ambos agentes presentan un efecto sinérgico; de hecho, al emplearse en combinación, se potencian sus beneficios como está demostrado para la combinación entre flucatisona y salmeterol (CFS). El objetivo de este trabajo consiste en evaluar los efectos de este esquema en los pacientes con EPOC en su entorno cotidiano.

Pacientes y métodos

Los autores diseñaron un ensayo prospectivo, abierto, no comparativo, sobre pacientes ambulatorios tratados con la CFS (500 µg/50 µg) 2 veces/día durante 12 semanas. Todos los participantes tenían diagnóstico de EPOC confirmado por el examen funcional respiratorio. Fueron incluidos quienes presentaban un VEF₁< 50% y síntomas o exacerbaciones a pesar del tratamiento broncodilatador. Fueron excluidos quienes habían sido tratados con CFS o corticoides por vía oral en los últimos meses, o quienes presentaban hipersensibilidad a los fármacos usados, una EPOC incontrolable u otra entidad que pudiera interferir con el ensayo, como también las embarazadas, las mujeres que estuvieran amamantando o que no emplearan un método anticonceptivo confiable. El examen funcional respiratorio se hizo mediante espirometría y la CI se evaluó antes del VEF₁. Las pruebas se hicieron en forma basal y bajo la estimulación con 400 µg de salbutamol. La disnea se valoró mediante una escala visual analógica de 5 puntos. La calidad de vida se valoró antes de iniciar el tratamiento, a las 6 y a las 12 semanas con un cuestionario validado. Se registraron las exacerbaciones y los efectos adversos.

El criterio principal de valoración fue la proporción de sujetos que presentaron al menos uno de los siguientes parámetros: una reducción ≥ 4 unidades en la encuesta de calidad de vida, un incremento de la CI ≥ 0.15 l, o ≥ 10% desde los valores basales, un incremento del ≥ 0.2 l, o ≥ 10% del valor predicho. Los criterios secundarios fueron los valores de la espirometría, la disnea valorada mediante la escala visual, la frecuencia del uso de drogas de rescate, la calidad de vida valorada mediante el cuestionario y las exacerbaciones de la EPOC. La evaluación estadística se hizo mediante los análisis univariado y multivariado de los factores predictivos, la probabilidad de la aparición de exacerbaciones mediante el método de Kaplan y Meier y la eficacia valorada en la población con intención de tratar.

Resultados

Se reclutaron 928 pacientes, de los que 922 fueron incluidos en el análisis de seguridad y 921 fue la población con intención de tratar, de los que finalmente quedaron 869 participantes. La media del VEF₁ fue de 1.09 + 0.3 l, lo que representaba un 38.7 + 8.5% del valor predicho. La media de la CI fue de 1.81 + 0.66 l. Al cabo de 12 semanas de tratamiento, se observó un incremento del VEF₁ del 10.2% sobre el valor basal y del 4.8% del valor predicho, y de la capacidad vital forzada de 4.2% del valor predicho. La calidad de vida se incrementó 6 puntos. La mitad de los pacientes refirió una mejora de la disnea; la tercera parte no manifestó cambios y, el 16%, deterioro. El uso de medicación de rescate disminuyó 1.66 + 3.2 día/semana. El 23% de los participantes sufrió al menos una exacerbación y el 2% requirió internación.

El 78.9% de los pacientes respondió a la CFS de acuerdo con 1 o más criterios; 54.7% respondieron de acuerdo con la CI; 38.0% con el VEF₁ y 61.7% con la calidad de vida. De todo este grupo, el 42% presentó respuesta de acuerdo con los 3 criterios; 36% con 2 y 22% con 1. De este último conjunto, el 31% respondía sobre la base de la CI; 14 % con el VEF₁ y 55% con la calidad de vida. De quienes presentaron 2 criterios de respuesta, el 24% lo hizo sobre las bases de la CI y el VEF₁; 46% de la CI y la calidad de vida; y 31% sobre el VEF₁ y la calidad de vida. El examen funcional respiratorio fue similar entre quienes respondieron y quienes no lo hicieron, excepto en cuanto a la respuesta de la CI y el VEF₁ al salbutamol. La respuesta de la IC fue de 11.0 + 29.0% en quienes respondieron y 3.0 + 37.8% en quienes no lo hicieron, lo que se comporta como factor predictivo de la respuesta al tratamiento.

En el análisis univariado, se encontró que el tiempo desde el diagnóstico de EPOC, la disnea, el antecedente de oxigenoterapia prolongada, la respuesta del VEF₁ y la CI al salbutamol y la puntuación en la encuesta de calidad de vida son factores predictivos de la respuesta al tratamiento; mientras que en el análisis multivariado se observó que la respuesta de la CI al salbutamol y la ausencia del uso de oxigenoterapia prolongada se comportaron de tal modo. Además, en este análisis se detectó que una repuesta ≥ 10% al de la CI salbutamol es predictiva de ser considerada un caso que responde a este parámetro. Mediante el análisis univariado, se notó que quienes recibían corticoides inhalatorios o agonistas beta adrenérgicos de acción prolongada en forma previa al ensayo tenían una menor probabilidad de respuesta global, o valorada mediante el VEF1 o la calidad de vida. Ningún tratamiento previo se comporta como factor predictivo de la respuesta valorada mediante la CI. El 19% de los pacientes refirió 251 efectos adversos, de los que 89 fueron considerados como vinculados con los fármacos. Los más frecuentes fueron relacionados con trastornos respiratorios. En el 3% de los casos, llevaron a interrumpir el tratamiento, mientras que el 5% presentó efectos adversos graves relacionados con la enfermedad. Siete participantes fallecieron durante el ensayo.

Discusión

Los autores afirman que cerca del 80% de los participantes respondieron a la CFS de acuerdo con los criterios seleccionados. Está demostrado que mediante la determinación del VEF₁ no puede detectarse en forma precisa la respuesta funcional a los broncodilatadores. En un ensayo realizado en 660 pacientes, se demostró que, en los pacientes con EPOC moderada a grave, la repuesta a los broncodilatadores no permite discriminar a los pacientes que responden de los que no lo hacen. Los investigadores consideran que con este parámetro no se puede clasificar a los pacientes ni estimar el pronóstico. En otro trabajo realizado con tiotropio, se encontró que la eficacia de la terapia es independiente de la respuesta a corto plazo, lo que se puede explicar sobre la base de las características farmacológicas de este agente. Un hallazgo similar fue observado cuando se evaluó la respuesta a la prednisolona. Estos hechos avalan el empleo de otros parámetros para valorar a los individuos con EPOC grave como la CI, ya que se correlaciona con la disnea. Se encontró que la disminución de la hiperinsuflación pulmonar puede suceder en ausencia de respuesta valorada mediante el VEF₁. Además, se detectó que la relación entre la CI y la capacidad pulmonar total es un factor de riesgo independiente de mortalidad para la EPOC. La CI permite valorar con precisión el efecto del tratamiento sobre la dinámica de la hiperinsuflación.

Dadas las múltiples manifestaciones de la EPOC, el estado de salud es una parte de la evaluación de estos pacientes, por ello la respuesta a la CFS fue evaluada con 3 parámetros. Como los pacientes que no presentaron una modificación significativa del VEF1 con el salbutamol podrían tener un incremento clínicamente significativo de la CI, se investigó la capacidad del salbutamol para modificar la CI como factor predictivo.

Los autores advierten que el objetivo principal de este trabajo consistió en identificar los factores que predicen la respuesta a la CFS en un contexto real de atención ambulatoria, motivo por el que no efectuaron un ensayo a doble ciego. Los ensayos aleatorizados sobre EPOC, suelen diferir de los estudios de cohorte. La eficacia de la CFS frente a ambos fármacos por separado fue demostrada en trabajos previos que contemplaron los mismos parámetros. En el presente trabajo, la mejoría encontrada es comparable a la que consta en la bibliografía. Al cabo de 12 semanas de tratamiento, se observó un incremento del VEF₁ del 10.2% sobre el valor basal y del 4.8% del valor predicho, y de la capacidad vital forzada de 4.2% del valor predicho. Está demostrado que este esquema incrementa la CI y que el aumento es mayor en quienes tienen limitación del flujo espiratorio y presentan un menor valor basal de CI. Además, en este trabajo se notó que el uso de la CFS mejora la calidad de vida.

Solo el 22% de los pacientes presentaron respuesta a los 3 criterios, 48% al VEF₁ y 60% a la CI, por lo que muchos pacientes que respondieron con este último parámetro no hubieran sido detectados con el solo empleo del VEF₁. Del análisis multivariado se desprendió que la respuesta de la CI al salbutamol fue un factor predictivo de la respuesta global al tratamiento y a la basada en la CI y el VEF₁; mientras que el VEF₁ solo fue predictivo de la respuesta valorada por este parámetro o de la calidad de vida. Los autores puntualizan que la respuesta valorada mediante la CI es más útil que el VEF₁, si bien se requiere de mayor información para discriminar a los pacientes que responden de los que no lo hacen.

Los investigadores destacan que el 80% de los pacientes solo presentaron respuesta de acuerdo con los criterios de la encuesta de calidad de vida, pero no obtuvieron una mejoría significativa de los parámetros funcionales. Existe una relación entre la mejoría clínica y la calidad de vida, ya que, quienes responden, mejoran su calidad de vida, y esta se deteriora en quienes no responden.

Conclusiones

Los autores concluyen señalando que alrededor del 80% de los pacientes se encuentran sintomáticos y sufren exacerbaciones de su EPOC a pesar de responder a la CFS. Además, señalan que más del 40% de los participantes que presentaron respuesta en cuanto a su CI, o en las encuestas de calidad de vida, no obtuvieron una respuesta broncodilatadora objetiva, por lo que sugieren no emplear al VEF₁ como el único parámetro para monitorear el tratamiento de la EPOC. Por último, consideran que la capacidad de revertir la CI del salbutamol antes de la terapia o durante esta podría ser una mejor herramienta predictiva de los resultados y permitiría seleccionar mejor el esquema terapéutico.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología