Comparan Diversas Estrategias de Tratamiento Antiasmático sobre la Función Pulmonar y el Óxido Nítrico en Aire Exhalado

• AUTOR : Miraglia del Giudice M, Piacentini G, Capristo A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Formoterol, Montelukast, and Budesonide in Asthmatic Children: Effect on Lung Function and Exhaled Nitric Oxide
• CITA : Respiratory Medicine 101(8):1809-1813, Ago 2007
• MICRO : En los niños con asma moderada, el agregado de montelukast a la budesonida en dosis bajas se asocia con una reducción más importante de los niveles de óxido nítrico en aire exhalado, un marcador de inflamación de la vía aérea, en comparación con el agregado de beta dos agonistas de acción prolongada o con la duplicación de la dosis de budesonida.

Introducción

El tratamiento del asma, incluso en los pacientes con asma leve persistente, incluye la utilización de fármacos antiinflamatorios. En este contexto, los corticoides inhalatorios (CI) representan la primera estrategia de terapia. No obstante, el uso prolongado de dichos fármacos se asocia con efectos adversos que deben ser especialmente tenidos en cuenta, sobre todo en los niños. Es por ello que las normativas vigentes recomiendan el agregado de un beta dos agonista de acción prolongada (BAAP) o de un antagonista de los receptores de los leucotrienos (ARLT) como una alternativa al aumento de la dosis del CI, en los adultos y en los niños con asma moderada persistente. Los BAAP y los ARLT tienen propiedades farmacológicas muy diferentes; por ahora los posibles efectos de ambos agentes sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad no han sido estudiados en la población pediátrica. La valoración de la fracción de óxido nítrico en el aire exhalado (FE_NO) es una estrategia no invasiva de mucha utilidad para conocer el efecto de los fármacos antiinflamatorios en los enfermos con asma. Más aún, los resultados de un estudio reciente sugieren que dicho parámetro podría ser especialmente útil para guiar la terapia antiasmática. En el presente estudio, los autores analizaron el efecto de diversas alternativas de tratamiento antiasmático en niños con asma moderada, en términos de la funcionalidad respiratoria y de la inflamación de la vía aérea.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados 51 niños con asma atópica (27 niñas y 24 varones); ninguno de ellos había recibido corticoides con anterioridad. Los pacientes tenían entre 7 y 11 años y eran asistidos en un único centro de Italia. Los enfermos tenían sensibilización alérgica frente a los ácaros del polvo doméstico y reunían los criterios de asma de la American Thoracic Society. Presentaban un aumento del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) de por lo menos un 12% después de la administración de 200 µg de salbutamol y asma moderada persistente. Los participantes fueron sometidos a examen físico, a espirometría (con valoración de la reversibilidad bronquial), a pruebas cutáneas y a determinación de la FE_NO. Cuarenta y ocho enfermos pudieron realizar todos los procedimientos. La investigación se llevó a cabo fuera de la época de polinización, con la finalidad de evitar el efecto de la exposición natural. Los enfermos no habían recibido CI, BAAP o ARLT en las 4 semanas previas al estudio; durante la investigación solo se permitió la utilización de salbutamol; sin embargo, el uso de los beta dos agonistas de acción corta se interrumpió 24 horas antes de las valoraciones funcionales.

En la investigación a doble ciego y de grupos paralelos, 12 enfermos fueron asignados a una de las diferentes modalidades de tratamiento en dos períodos consecutivos de un mes cada uno: 1) budesonida (BD) en dosis de 200 µg dos veces por día en el primer mes y BD 400 µg dos veces por día (BD 400/BD 800) en el segundo mes; 2) BD en dosis de 200 µg dos veces por día más formoterol (FM) en dosis de 9 µg dos veces por día durante el primer mes y BD 200 µg dos veces por día más 5 mg diarios de montelukast (MK) (BD+F/BD+MK) en el segundo mes; 3) BD 200 µg dos veces por día + MK en dosis de 5 mg por día durante el primer mes y BD+FM en el segundo mes (BD+MK/BD+FM); 4) BD 400 µg dos veces por día durante los 2 meses (BD 800/BD 800). Los placebos correspondientes fueron preparados en forma artesanal. Los enfermos fueron controlados en 3 oportunidades: inmediatamente antes del inicio de la terapia, al final del primer mes y al final del segundo mes. En cada visita se realizó un estudio funcional respiratorio y se tomaron muestras para la medición de la FE_NO, con un analizador de quimioluminiscencia con un límite de detección de 1 a 5 partes por billón (ppb), tal como lo establecen las recomendaciones de las ATS. Los niños inhalaron hasta la capacidad pulmonar total y luego realizaron una única espiración por la boca, a una presión de > 5 cm H₂O y a un flujo espiratorio de 50 ml/s. Se consideró el mejor VEF₁ y la mejor capacidad vital forzada (CVF) de tres maniobras espirométricas; la reversibilidad del VEF₁ se valoró a los 15 minutos de la inhalación de 200 µg de salbutamol. Las diferencias en los grupos y entre estos se valoraron con pruebas ANOVA.

Resultados

No se registraron diferencias importantes en los valores basales promedio de la FE_NO y del VEF₁ entre los 4 grupos de tratamiento.

Primer grupo (BD 400/BD 800): después del primer mes de tratamiento con budesonida dos veces por día en dosis de 200 µg, la FE_NO promedio disminuyó de 39.9 ppb a 28 ppb (p < 0.01). Al final del segundo mes de tratamiento, la FE_NO fue de 25.5 ppb; los cambios entre el final del primer mes y del segundo mes no fueron significativos. El VEF₁ promedio aumentó del 76.2% al inicio al 84.1% al final del primer mes y al 86.7% al final del segundo mes, con una diferencia significativa (p < 0.05) entre los registros basales y los obtenidos al final del segundo mes de tratamiento.

Segundo grupo (BD 400+FM/BD 400 +MK): la FE_NO promedio se redujo de 38 ppb al inicio a 24.8 ppb al final del primer mes (p < 0.01) y a 18.2 ppb al pasar al tratamiento con budesonida más montelukast (p < 0.01). El VEF₁ promedio aumentó del 75.3% al inicio al 94.2% al final del primer mes (p < 0.05) y al 95.7% al final del segundo mes de terapia (p < 0.01 respecto de los valores basales).

Tercer grupo (BD 400+MK/BD 400+FM): los valores promedio de la FE_NO disminuyeron sustancialmente de 38.7 ppb al inicio a 19 ppb (p < 0.01) al final del primer mes de tratamiento con budesonida más montelukast, pero aumentaron a 25.2 ppb (p < 0.05) al final del segundo mes de terapia, con budesonida más formoterol. El VEF₁ promedio aumentó del 77% al 95.7% al final del primer mes (p < 0.05) y al 97% al final del segundo mes. El incremento desde el inicio hasta el final del estudio fue significativo (p < 0.01).

Cuarto grupo (BD 800/BD 800): Al mes de terapia con budesonida en dosis de 400 µg dos veces por día, la FE_NO promedio disminuyó de 41.1 ppb a 27.1 ppb (p < 0.01). Después del segundo mes de tratamiento, se comprobaron pocas modificaciones (27.7 ppb). El cambio desde el inicio hasta el final del segundo mes de tratamiento fue significativo (p < 0.01). A los 30 días, el VEF₁ aumentó del 79% al 86% mientras que al final del estudio, el valor promedio del VEF₁ fue del 89% (p < 0.05 respecto de los registros basales).

El análisis estadístico reveló que la FE_NO promedio fue significativamente inferior después de un mes de tratamiento con budesonida más montelukast (BD 400+MK/BD 400+FM) en comparación con todos los restantes grupos (p < 0.001). Asimismo, en este grupo se comprobaron los mayores incrementos del VEF₁ al final del primer mes de tratamiento. Al final del segundo mes de terapia, el grupo asignado a BD 400+FM/BD 400+MK presentó un descenso significativamente mayor de la FE_NO (p < 0.001).

Discusión

Los resultados del estudio demuestran que el agregado de montelukast al tratamiento con dosis bajas de budesonida (200 µg dos veces por día) se asocia con descensos adicionales de la FE_NO, en comparación con el doble de dosis de budesonida o con el agregado de formoterol a la terapia con dosis bajas de budesonida.

Los estudios previos que compararon los efectos de los BAAP y de los ARLT sin tener en cuenta el efecto del CI sugirieron que los primeros podrían ser más beneficiosos. Sin embargo, un trabajo reciente en pacientes con asma no controlada con CI mostró una mejor respuesta en términos de la medicación de rescate y del asma inducida por el ejercicio con el agregado de montelukast, respecto del agregado del salmeterol.

Un metanálisis de los estudios publicados hasta comienzos de 2004 concluyó que en los adultos asmáticos, el agregado de BAAP a los CI en dosis bajas era superior al agregado del montelukast en términos de las exacerbaciones asmáticas y de la función pulmonar, de los síntomas y de la medicación de rescate. La mayoría de los trabajos al respecto, sin embargo, solo comparó los efectos de los fármacos sobre los síntomas y sobre la funcionalidad respiratoria, a pesar de que varios estudios han sugerido acciones diferenciales sobre la FE_NO. De hecho, los BAAP no parecen ejercer cambios importantes en este parámetro, mientras que el montelukast, usado en niños o adultos, como monoterapia o en combinación con CI, se asoció con una reducción de la FE_NO. En otra investigación, los niveles de la FE_NO fueron más altos luego del agregado del salmeterol, en comparación con el placebo o con el montelukast.

La valoración de la inflamación de la vía aérea es un aspecto fundamental para tener en cuenta cuando se decide la terapia para el control del asma. Los niveles de la FE_NO podrían ser de gran ayuda en este sentido. En el presente estudio, la FE_NO y el VEF₁ mejoraron significativamente en el segundo y en el tercer grupo en el primer período de tratamiento. En el segundo período, solo se comprobaron cambios en la FE_NO. Por su parte, las modificaciones en el VEF₁ que se registraron al final del primer mes de terapia en los niños que recibieron formoterol o montelukast confirman el beneficio de la terapia combinada sobre la función respiratoria de los niños con asma.

La FE_NO, no así el VEF₁, reflejaría la inflamación de la vía aérea; los hallazgos parecen indicar que el agregado del montelukast, no así de formoterol, se asocia con un efecto antiinflamatorio adyuvante en los niños asmáticos tratados con dosis bajas a intermedias de corticoides. No se encontraron diferencias importantes entre las dos dosis de budesonida, un fenómeno que avala el beneficio del agregado de otro agente en comparación con el aumento de la dosis del CI, en los niños con asma mal controlada, a pesar del tratamiento con dosis bajas de CI. En conclusión, los resultados del estudio demuestran que el agregado de montelukast a la budesonida en dosis bajas es más eficaz que el agregado de formoterol o que la duplicación de la dosis de budesonida en el control de la inflamación de la vía aérea, valorada con los niveles de la FE_NO.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología