Resultados del Tratamiento con Epoprostenol por Vía Intravenosa en la Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Barst R
• TITULO ORIGINAL : How has Epoprostenol Changed the Outcome for Patients with Pulmonary Arterial Hypertension?
• CITA : International Journal of Clinical Practice 64(168):23-32, Nov 2010
• MICRO : El epoprostenol por vía intravenosa en infusión continua es el tratamiento de elección en la hipertensión arterial pulmonar con fines paliativos y, en algunos casos, en lugar del trasplante.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad progresiva caracterizada por el aumento de la presión de la arteria pulmonar y la resistencia vascular pulmonar, lo que deriva en insuficiencia ventricular derecha y muerte. La mediana de supervivencia de los pacientes afectados por HAP idiopática (HAPI), antes de la aparición de los tratamientos específicos, se estimaba en 2.8 años en los adultos y en 10 meses en los niños. La evolución de la enfermedad mejoró considerablemente a partir de los avances terapéuticos logrados desde el registro de casos de los National Institutes of Health, en la década del 80. Desde los años noventa se iniciaron muchos estudios clínicos, que llevaron a la aprobación de epoprostenol por vía intravenosa (IV) para el tratamiento de la HAPI en 1995 y, luego, otros agentes intravenosos, inhalatorios y orales, como análogos de la prostaciclina, antagonistas de los receptores de la endotelina ET_B/ET_A e inhibidores de la fosfodiesterasa 5.

El objetivo de la presente revisión fue analizar el papel de la infusión continua de epoprostenol por vía IV en el tratamiento de la HAP.

El epoprostenol es un análogo sintético de la prostaciclina. Su perfil farmacocinético se caracteriza por la labilidad en fluidos acuosos con pH fisiológico y su estabilidad en solución depende de que el pH se mantenga en valores alcalinos. Su vida media in vitro en sangre humana a temperatura y pH fisiológicos es de 3 a 6 minutos; esto implica la necesidad de la administración continua por vía IV. El epoprostenol se usó por primera vez para el tratamiento de la HAPI a comienzos de la década del 80, inicialmente como una terapia paliativa en espera del trasplante, por sus efectos favorables sobre la circulación pulmonar, su efecto antiagregante sobre las plaquetas y la dispersión de los agregados ya formados. Algunos estudios posteriores señalaron otras propiedades de la prostacilina, como la inhibición de la migración y proliferación celular, la protección celular contra la isquemia, la reducción de la marginación y adhesión leucocitarias y de la actividad fibrinolítica, la mejoría de la depuración pulmonar de la endotelina-1, un posible efecto inotrópico positivo y la mejoría del consumo periférico de oxígeno a nivel muscular.

Un estudio de 1990 demostró que, luego de 12 semanas de tratamiento con epoprostenol por vía IV, se obtuvo una mejoría significativa en la capacidad de ejercicio evaluada con la prueba de caminata de 6 minutos, efectos hemodinámicos modestos y una mejora sustancial en la supervivencia. A raíz de estos resultados, el epoprostenol fue aprobado por la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency para el tratamiento de la HAPI grave. En la actualidad, además de la prueba de caminata, otros factores pronósticos de la HAP señalan la falta de mejora de la clase funcional y la presión de la aurícula derecha y el índice cardíaco. Más adelante, la aprobación se extendió a los casos secundarios a esclerodermia, en los que se detectaron mejoras en la capacidad de ejercicio y en los parámetros hemodinámicos, aunque no se demostró un beneficio en la supervivencia. Los estudios de observación sobre HAP en pacientes con otras enfermedades, como comunicación sistémica-pulmonar congénita, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipertensión portopulmonar y enfermedades del tejido conectivo, además de la esclerodermia (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico), no demostraron mejoras en la supervivencia. Según el investigador, cabe recordar que al momento de estos estudios no se contaba con otras alternativas terapéuticas que el trasplante; además, la supervivencia se compara con los valores derivados de los primeros registros de la HAPI, de los años ochenta.

En la actualidad, el epoprostenol se considera el fármaco de referencia para el tratamiento de la HAP grave y como alternativa al trasplante pulmonar en pacientes seleccionados. Si bien, según el autor, prácticamente todos los pacientes presentan respuestas favorables, no siempre son de igual magnitud. Aún no está establecido el esquema terapéutico óptimo en pacientes adultos o pediátricos. De acuerdo con diversos estudios, los adultos deben ser reevaluados luego de 3 a 12 meses de tratamiento para analizar si permanecen o no en las listas de trasplante. Los parámetros pronósticos a contemplar comprenden la mejora en la prueba de caminata (como lograr aproximadamente 380 metros) y la hemodinamia (como resolución de la insuficiencia cardíaca derecha, regresión de la clase funcional III o IV a I o II y desaparición del derrame pericárdico por ecografía).

La dosis de epoprostenol por vía IV, asociada con la mejor relación riesgo-beneficio, es difícil de establecer y las recomendaciones varían ostensiblemente, entre 0.5 a 270 ng/kg/min. Así como las más bajas pueden resultar ineficaces, las más altas pueden deteriorar significativamente el volumen sistólico. En general, la dosis más eficaz en los adultos tratados en forma crónica por alrededor de un año es de aproximadamente 20 a 50 ng/kg/min.

Una de las lecciones de las últimas dos décadas de investigación señala que el epoprostenol no debe indicarse como tratamiento de rescate (por ejemplo, cuando el paciente presenta shock cardiogénico), sino una vez lograda la estabilización hemodinámica. También deben evitarse las titulaciones agresivas; en adultos, por ejemplo, se sugiere iniciar con dosis de 1 a 2 ng/kg/min y aumentarla en función de los síntomas. En general, los incrementos son más rápidos en los primeros 2 a 3 meses, más lenta en los 3 a 6 meses siguientes y la dosis óptima suele lograrse al año. La velocidad de titulación depende de la aparición de efectos adversos como cefaleas, que puedan controlarse con analgésicos; diarrea, que pueda controlarse con tratamientos conservadores, y náuseas, que puedan tratarse con antieméticos. Los aumentos demasiado intensivos pueden provocar episodios vasovagales fatales. Los datos disponibles indican que aumentar las dosis luego del año probablemente no aporte beneficios adicionales, aunque pueden requerirse incrementos transitorios ante diversas comorbilidades. En los pacientes pediátricos, la dosis necesaria en función del peso parece ser significativamente más alta que en los adultos (80 a 120 ng/kg/min al año). Una explicación parece residir en su mayor tasa metabólica, ya que esto se observa con otros agentes terapéuticos para la HAP. La tolerancia de estos pacientes a dosis elevadas de epoprostenol no está adecuadamente caracterizada.

El pronóstico de los pacientes adultos y pediátricos con HAP, tratados con epoprostenol por vía IV, es difícil de establecer, ya que la evolución de la enfermedad, así como la respuesta a los tratamientos, son extremadamente variables. Los objetivos generales del tratamiento en estos pacientes consisten en mejorar la supervivencia general y la calidad de vida y diferir lo más posible el trasplante. Al menos, se intentará lograr o mantener el paciente en clase funcional II. Sin embargo, la progresión a la insuficiencia cardíaca derecha puede ser muy veloz, incluso con tratamientos intensivos, los que impedirá la realización del trasplante.

Eventos adversos y cuestiones cotidianas en relación con el tratamiento con epoprostenol

Este agente sólo puede administrarse por infusión continua por vía IV debido a su corta vida media y rápida inactivación a pH bajo; esto implica un catéter venoso central permanente (generalmente, en la vena subclavia o yugular) y el uso de una bomba de infusión. Aunque el proceso de administración parece complicado, prácticamente todos los familiares o cuidadores lo dominan luego de aproximadamente 2 semanas y les demanda alrededor de 20 minutos diarios.

El epoprostenol puede asociarse con efectos adversos como dolor mandibular, cefaleas, sofocos, dolor en los miembros inferiores, diarrea, náuseas y vómitos. En general, estos efectos son leves y relacionados con la dosis y pueden atenuarse con una titulación adecuada y el tratamiento sintomático, aunque pueden afectar la calidad de vida del paciente. Otros eventos adversos comprenden erupciones cutáneas, impotencia sexual y pérdida de peso, y, en relación con el catéter, infecciones (locales, bacteriemia o septicemia) y tromboembolismo. A partir de los resultados de los primeros estudios, se recomienda que todos los pacientes tratados con epoprostenol reciban anticoagulación, salvo en caso de contraindicaciones.

Las tasas informadas de bacteriemia asociada con el catéter varían de 0.1 a 0.4/paciente/año. El autor halló una cifra de 0.26/1 000 días de catéter en los pacientes con HAP tratados con epoprostenol, en su mayoría debido a Staphylococcus aureus y especies de Micrococcus. En el caso de este último, los síntomas suelen ser inespecíficos y leves, como fatiga en ausencia de fiebre, mientras que los hemocultivos periféricos pueden resultar negativos y sólo demostrarse su presencia en hemocultivos obtenidos mediante el catéter central. El intento de mantener el catéter suele resultar infructuoso.

También se han señalado casos de plaquetopenia, aparentemente relacionada con la dosis. A veces es difícil diferenciar si esta situación se debe al epoprostenol o la progresión de la enfermedad, que puede asociarse con recuentos < 10 000 a 20 000/mm³. Además, la plaquetopenia puede acentuarse por la presencia frecuente de disfunciones autoinmunes. No se recomienda la transfusión de plaquetas, dado que podría promover una crisis hipertensiva pulmonar aguda, salvo en casos de hemorragia activa o de probable recurrencia. En caso de necesidad, así como si se requieren transfusiones de glóbulos rojos o plasma fresco congelado, se sugiere administrar previamente corticoides, antihistamínicos y acetaminofeno. El antecedente de haber tolerado bien una transfusión no implica la reducción del riesgo en las siguientes. No está claro si las complicaciones se deben al aumento de tromboxano A₂, serotonina o ambos durante la transfusión.

Otros eventos adversos comprenden la ascitis, especialmente en los casos con algún grado de cirrosis cardíaca, aparentemente relacionada con la dosis, y la hipotensión y el «robo coronario». En caso de edema pulmonar agudo debe considerarse la posibilidad de enfermedad venooclusiva pulmonar o hemangiomatosis capilar pulmonar, ya que en estos casos el epoprostenol por vía IV incrementa el flujo pulmonar en un lecho sin capacidad de dilatación.

Aún se desconoce si existe taquifilaxia o tolerancia al epoprostenol administrado en forma crónica. Como consiste en un tratamiento paliativo, éstas podrían representar sólo la progresión de la HAP.

Otra complicación descrita en el tratamiento a largo plazo con epoprostenol es la enfermedad pulmonar intersticial y la hemorragia alveolar difusa, de mecanismos desconocidos.

Aparentemente, señala el experto, epoprostenol por vía IV es el método de referencia para el tratamiento a largo plazo de la HAP grave: mejora la capacidad de ejercicio, la hemodinamia y la supervivencia en la mayoría de los pacientes de clase funcional III o IV. No obstante, aún no está establecido el momento de indicación de la infusión de epoprostenol.

Se desconoce si el uso de epoprostenol por vía IV a edades tempranas, antes de completado el desarrollo pulmonar (alrededor de 6 a 8 años), resultaría más eficaz que en etapas posteriores. Según refiere el investigador, aunque su experiencia es escasa, en algunos casos se ha logrado interrumpir la administración de epoprostenol y pasar a un tratamiento por vía oral o inhalatoria sin perder las mejoras logradas durante al menos 1 a 2 años, tal vez por los efectos sobre la proliferación y la remodelación vasculares. Los estudios previos indicaron que los pacientes pediátricos diagnosticados a edades más tempranas y que inician la terapia con vasodilatadores tienen mejor pronóstico, expectativa y calidad de vida. Cabe destacar que la transición de epoprostenol por vía IV a otros agentes requiere un valor de la media de presión pulmonar < 35 mm Hg, índice cardíaco normal, clase funcional I o II y edad > 6 años. Si bien el tratamiento con epoprostenol por vía IV mejoró los resultados a largo plazo en la HAPI, tiene efectos negativos sobre la calidad de vida, especialmente en los niños, porque limita sus actividades. La decisión de interrumpir la infusión debe ser valorada cuidadosamente.

Si bien en la actualidad la infusión continua de epoprostenol se considera una terapia de rescate, el autor señala que los pacientes con HAPI parecen beneficiarse con su inicio temprano. Se necesitan más investigaciones para determinar si el comienzo del tratamiento con epoprostenol en niños logra mayor eficacia que otras estrategias. Las decisiones terapéuticas deben basarse en la experiencia y el sentido común, y suelen ser problemáticas y distintas en niños y en adultos.

Cabe destacar que aunque el epoprostenol es el tratamiento de referencia para el tratamiento de la HAP, no existe la cura. Si bien la supervivencia general de la HAPI mejora con la infusión continua por vía IV, se mantiene en 65% a los 3 años. En los niños, los beneficios parecen mayores, con valores de supervivencia > 90% a los 5 años, aunque a los 10 éstos disminuyen a 75%.

Según el investigador, todos los pacientes con HAP requieren de seguimiento estricto más allá del tratamiento elegido y sería muy útil determinar si iniciar o no el tratamiento intensivo en todos los pacientes, dirigido a evitar la proliferación celular. Aún quedan muchas cuestiones por resolver, como la identificación de los pacientes que más se beneficiarían con un tratamiento específico, el momento ideal para iniciarlo y el orden más adecuado para indicar los distintos agentes disponibles.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología