Estudian los Mecanismos Comunes que Relacionan la Psoriasis con la Aterosclerosis

• AUTOR : Armstrong A, Voyles S, Rutledge J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Angiogenesis and Oxidative Stress: Common Mechanisms Linking Psoriasis with Atherosclerosis
• CITA : Journal of Dermatological Science 63(1):1-9, Jul 2011
• MICRO : Afirman que la angiogénesis y el estrés oxidativo son dos procesos que participan en la patogenia de ambas enfermedades.

Introducción

La fisiopatología de la psoriasis y la de la aterosclerosis tiene varios puntos en común debido a su mecanismo inflamatorio. En la psoriasis, grupos de células T activadas emigran hacia la dermis y la epidermis, donde inician una reacción inflamatoria local que lleva a la aparición de la placa psoriásica. Por otra parte, los procesos ateroscleróticos se producen mediante mecanismos inflamatorios que incluyen la disfunción endotelial, la activación de células inmunitarias y la migración de células T, macrófagos y neutrófilos a los sitios de formación de las placas.

En diversos ensayos clínicos de casos y controles o prospectivos en gran escala se observó que los pacientes con psoriasis tienen un mayor riesgo de mortalidad de causa cardiovascular. Esto podría explicarse, parcialmente, por el aumento de la obesidad, la hipertensión y otros factores de riesgo relacionados con el síndrome metabólico en los pacientes con psoriasis; sin embargo, según algunos expertos la psoriasis sigue siendo un factor de riesgo independiente para la aparición de enfermedad cardiovascular.

La angiogénesis es el proceso mediante el cual emergen nuevos capilares a partir de la microvasculatura de un tejido. Se describió la angiogénesis patológica en diversas enfermedades inflamatorias, incluidas la psoriasis y la artritis reumatoide. Además, participa en funciones adaptativas y patológicas en los individuos con aterosclerosis. El estrés oxidativo también parece participar en estos procesos, pero esto no se ha investigado lo suficiente. Los estudios dedicados a dilucidar el papel del estrés oxidativo lo hicieron principalmente en el contexto de la aterosclerosis, pero no en el de la psoriasis. Por lo tanto, un mayor conocimiento acerca de los mecanismos angiogénicos y oxidativos que participan tanto en la psoriasis como en la aterosclerosis permitirá comprender mejor la asociación entre ambas entidades y diseñar estrategias terapéuticas afines.

La angiogénesis en la psoriasis y en la aterosclerosis

Tanto en la psoriasis como en la aterosclerosis existen anomalías vasculares con respecto a la arquitectura, la permeabilidad y los niveles circulantes de factores de crecimiento angiogénico.

Estas anomalías comprenden capilares dilatados, tortuosos y en número excesivo a nivel del tercio superior de la dermis en las lesiones psoriásicas. Dichos capilares neoformados tienen paredes más finas con eritrocitos, sin pericitos ni células musculares. Además, las fenestraciones de los neocapilares son de mayor tamaño que las de los capilares normales. En un estudio más reciente se observó una mayor densidad de lazos capilares en la piel perilesional que en la placa en sí, con un flujo sanguíneo 3.5 veces mayor en los vasos circundantes. Este dato confirmaría la hipótesis de que los cambios de la microvasculatura preceden a la aparición de las placas de psoriasis.

Los procesos que suelen desencadenar la angiogénesis en los pacientes con psoriasis incluyen la alteración de la barrera epidérmica y la hipoxia. Esta última puede provenir de un aumento de los requerimientos de oxígeno (debido a la inflamación activa) o de un menor aporte de oxígeno (debido a la mayor distancia de difusión en una placa epidérmica gruesa). A partir de estos procesos se estimula la liberación de citoquinas proangiogénicas desde los queratinocitos. Algunas de estas citoquinas son las interleuquinas 8 y 17, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF), el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1), el factor de necrosis tumoral (TNF), el factor transformador del crecimiento alfa (TGF-alfa), las angiopoyetinas y el factor celular endotelial estimulador de la angiogénesis (ESAF).

El VEGF está sobreexpresado en los pacientes psoriásicos. Este factor se encarga de estimular la expresión de las moléculas de adhesión celular de los nuevos capilares y de incrementar la permeabilidad vascular. Así, favorece la migración de los leucocitos a la piel enferma, incrementa el consumo de oxígeno, activa los factores dependientes de la hipoxia, como el HIF-1, y perpetúa el ciclo inflamatorio y angiogénico de la psoriasis. De hecho, en la clínica, los niveles séricos de VEGF tienen una relación directa con la gravedad de la enfermedad.

Se han estudiado las variantes genéticas del gen que codifica el VEGF, a fin de determinar su participación en la patogenia de la psoriasis. Los resultados sugieren que los niveles variables de VEGF pueden predisponer de manera diferente a la aparición de psoriasis. Sin embargo, estos datos son controvertidos y requieren mayor investigación.

Por otra parte, en los procesos ateroscleróticos la angiogénesis se produce en un estadio más avanzado. El VEGF actúa en forma directa e indirecta atrayendo las células inflamatorias hacia la lámina íntima vascular. Los monocitos humanos expresan un receptor para el VEGF que hace que se incremente el número de macrófagos maduros en el endotelio arterial, lo cual se asocia a un aumento del tamaño total de la placa. Además, en la aterosclerosis la expresión del VEGF se ve estimulada por la hipoxia local y el estrés oxidativo que ocurren en las paredes vasculares.

Existen diversos factores proangiogénicos comunes a la psoriasis y a la aterosclerosis, por ejemplo la IL-8, el HIF-1 y el VEGF. Estos factores estimulan la formación de nuevos capilares de paredes delgadas y frágiles con un aumento de la permeabilidad y permiten la transmigración de los leucocitos hacia las áreas de inflamación por medio del incremento de la expresión de las moléculas de adhesión celular, como la E-selectina, la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1).

El VEGF es uno de los principales factores proangiogénicos comunes a la psoriasis y a la aterosclerosis. Esta proteína parece actuar no sólo en las células endoteliales, sino también en los queratinocitos, en los que ha demostrado inducir el fenotipo psoriasiforme en ratones. Asimismo, en los seres humanos, los polimorfismos genéticos que llevan a una mayor producción del VEGF podrían aumentar la predisposición individual para la aparición de la psoriasis.

Dado que los niveles séricos de VEGF se correlacionan con la gravedad clínica de las enfermedades psoriásica y cardiovascular, si una de estas entidades produce un incremento de la concentración de esta proteína, podría agravarse el estado de la otra enfermedad. Por ende, si se logra controlar la inflamación y reducir la hipoxia y la lesión en las placas psoriásicas, podría reducirse la liberación sistémica del VEGF y, tal vez, evitar la aparición de eventos cardíacos adversos. Por otra parte, también es posible que la angiogénesis contribuya a la formación de neovasos que mejoren la perfusión cardíaca y prevengan la aparición de infartos de miocardio en el contexto de una isquemia inducida por la aterosclerosis. De ahí que los expertos se esfuercen por crear posibles terapias para la angiogénesis patológica que actúen específicamente sobre las placas de ateroma.

El estrés oxidativo en la psoriasis y la aterosclerosis

Tres teorías intentan explicar el inicio de la aterosclerosis. La primera habla acerca de la respuesta a la lesión endotelial, la segunda propone una respuesta a la retención de LDL y la tercera se refiere a la modificación oxidativa como evento inicial. En general, se piensa que los mecanismos angiogénicos y oxidativos participan en conjunto en la formación de la placa aterosclerótica.

Se cree que las especies reactivas del oxígeno (ERO) participan en la patogenia de diversas enfermedades por medio de su contribución a la peroxidación de lípidos, la inducción de citoquinas inflamatorias y el daño que ocasionan al ADN. Estas moléculas pueden generarse por vía endógena o exógena. La piel está preparada para defenderse de los procesos oxidativos mediante los mecanismos antioxidantes. Si los procesos prooxidantes y antioxidantes están balanceados, la barrera dérmica se mantiene intacta.

La producción de ERO puede estimularse por diferentes mecanismos, por ejemplo a partir de ácidos grasos libres, citoquinas y factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor transformador del crecimiento, la interleuquina 1, la angiotensina 2, el factor inductor de macrófagos 1 y el TNF-alfa.

Las ERO pueden actuar como mensajeros secundarios que modulan los factores de transcripción en diversas vías de señalización inflamatorias. Las vías más importantes que participan en la patogenia de la psoriasis y que pueden ser modificadas por las ERO incluyen la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK), el factor nuclear kappa-beta (FN kappa-beta) y la vía JAK-STAT.

Conclusiones

Si bien la psoriasis y la aterosclerosis son procesos clínicamente diferentes, parecen existir similitudes en su aparición. Si se estudian los datos provenientes de informes epidemiológicos, puede observarse que los pacientes con psoriasis tienen un aumento del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Los mecanismos comunes propuestos son principalmente la angiogénesis y el estrés oxidativo.

Los investigadores recomiendan realizar estudios que permitan generar estrategias farmacológicas y genéticas orientadas a modificar los factores claves de estos procesos y mejorar su evolución, con el objetivo de reducir la incidencia de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con psoriasis.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología