Perfil Inflamatorio Característico en el Síndrome de Fatiga Crónica e Infección por el Virus Relacionado con el Virus Xenotrópico de la Leucemia Murina

• AUTOR : Lombardi VC, Hagen KS, Mikovits JA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Xenotropic Murine Leukemia Virus-related Virus-associated Chronic Fatigue Syndrome Reveals a Distinct Inflammatory Signature
• CITA : In Vivo 25(3):307-314, May 2011
• MICRO : El virus relacionado con el virus xenotrópico de la leucemia murina ha sido identificado recientemente asociado con el síndrome de fatiga crónica. Estos pacientes presentan un perfil característico de citoquinas y quimioquinas que los diferencia de los controles sanos y que podría utilizarse como herramienta diagnóstica.

Introducción

El síndrome de fatiga crónica (SFC) es una enfermedad de etiología desconocida que se caracteriza por la presencia de defectos en la inmunidad innata y activación inmunológica crónica. Con frecuencia, se presenta con trastornos neurológicos, así como gastrointestinales, endocrinológicos y del sistema musculoesquelético. Los síntomas suelen ser intermitentes y pueden persistir por años. Algunos de los síntomas físicos más comúnmente informados incluyen dolor y debilidad muscular, adenomegalias y síntomas gripales crónicos. Asimismo, suelen observarse síntomas cognitivos, tales como deterioro de la memoria y de la concentración, visión borrosa, mareos y alteraciones del sueño, y los siguientes síntomas inmunológicos: reactivación de infecciones virales, desregulación de la vía de la RNasa L, disminución de la función de las células natural killer y susceptibilidad a las infecciones oportunistas. Estas alteraciones pueden asociarse con reactivación de infecciones latentes por herpesvirus (citomegalovirus, Epstein-Barr, etc.), así como pueden llevar a la génesis de neoplasias (por ejemplo, linfomas).

Recientemente, se ha identificado un retrovirus en la sangre de pacientes con SFC que podría desempeñar una función en la fisiopatología de la enfermedad. Se trata del virus relacionado con el virus xenotrópico de la leucemia murina (XMRV [xenotropic murine leukemia virus-related virus]). Actualmente, se conocen tres familias de retrovirus que infectan a los seres humanos: el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus linfotrópico de células T humano (HTLV [human T-cell leukemia viruses]) y el XMRV, recientemente descubierto. Tanto el VIH como el HTLV afectan la inmunidad innata y promueven la producción de citoquinas y quimioquinas. Dada la asociación encontrada entre el XMRV y el SFC, no es sorprendente que los pacientes que presentan este síndrome tengan un perfil de citoquinas y quimioquinas diferente al de los controles sanos. Sin embargo, los informes previos que indagaron sobre la función de estas moléculas en el SFC han arrojado resultados contradictorios.

En este contexto, se propuso analizar los niveles de 26 citoquinas, quimioquinas y factores angiogénicos y de crecimiento en muestras de sangre de pacientes con SFC y compararlos con muestras extraídas de controles sanos a fin de establecer el perfil característico de estas sustancias en pacientes con SFC e infección por el XMRV.

Materiales y métodos

Se obtuvieron 118 muestras de pacientes con diagnóstico confirmado de SFC y positividad para el XMRV medida por serología o reacción en cadena de la polimerasa. La relación entre el sexo femenino y el masculino en las muestras analizadas fue de 2 a 1, y coincidió con la distribución previamente informada para este síndrome. Asimismo, el grupo control estuvo integrado por 138 muestras de sangre de personas sanas; también en este caso, la relación entre el sexo femenino y el masculino fue de 2 a 1.

Para medir la concentración plasmática de las 26 citoquinas, quimioquinas y los factores analizados se utilizó una tecnología específica que combina los principios del inmunoensayo tipo sándwich con la citometría de flujo. Además, se llevó a cabo un ensayo de clonalidad de células-T gamma-delta a fin de dividir a los pacientes en dos grupos según la clonalidad y evaluar diferencias en la expresión de citoquinas y quimioquinas en ambos grupos.

Resultados

El objetivo del ensayo fue investigar las diferencias potenciales entre los pacientes con SFC y los controles sanos con respecto a la concentración de 26 marcadores plasmáticos inmunológicos de distintas clases funcionales. A su vez, se examinó el efecto de la edad y del sexo sobre las variables en estudio; estos factores sólo explicaron un 20% de la variación en 6 de las citoquinas, pero esta diferencia no afectó en absoluto su relevancia total.

De las 26 citoquinas/quimioquinas analizadas, 19 obtuvieron diferencias en su expresión al comparar los pacientes con SFC con los controles sanos: 11 presentaron niveles más altos, mientras que 8 tuvieron niveles más bajos. Las 7 restantes no alcanzaron una diferencia significativa. La interleuquina 8 (IL-8), importante mediador de la respuesta inflamatoria, obtuvo el valor con mayor diferencia estadística (un promedio de 1 045 ± 245 pg/ml para los enfermos en comparación con uno de 13.1 ± 1.6 pg/ml para los controles sanos). A su vez, la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP) 1beta, MIP-1alfa, la proteína inducida por interferón 10 (IFN), la eotaxina, la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), el ligando 5 de la quimioquina (RANTES), la IL-2 y el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa también obtuvieron valores más altos en pacientes que presentaban la enfermedad en comparación con los controles sanos. Por su parte, la IL-13, un inhibidor inflamatorio de las células T, fue el que obtuvo un nivel estadísticamente significativo más bajo al comparar ambos grupos. Aunque en menor medida, la IL-5, la IL-7, la monoquina inducida por interferón gamma, el IFN-alfa, la IL-1RA, el factor estimulante de colonias granulocito-macrófago y la IL-4 también presentaron niveles más bajos en los primeros. Por su lado, la IL-1beta, la IL-2R, la IL-10, la IL-17, la IL-15, el IFN-gamma y el IFN-beta no obtuvieron diferencias significativas entre ambos grupos.

Asimismo, a fin de investigar si los pacientes con poblaciones clonales de células-T gamma-delta representan un subgrupo diferenciado dentro de los pacientes que presentan el SFC y están infectados por el XMRV, se analizaron las mismas citoquinas y quimioquinas en tres grupos diferentes: un grupo de pacientes con clonalidad para las células-T gamma-delta, un grupo sin esta característica y un grupo control. Según los resultados del análisis, los tres grupos representan poblaciones diferenciadas. A este respecto, la correlación entre IL-6 e IL-8 y entre IL-8, MIP-1beta y MIP-1alfa fue significativamente diferente en los tres grupos. Además, si bien se encontró una buena correlación entre TNF-alfa, MIP-1beta y MIP-1alfa en el grupo control, esta correlación no fue tan importante en la población con clonalidad de linfocitos T gamma-delta, y aun menos importante para la población no clonal.

Por último, se definió un perfil característico de citoquinas y quimioquinas que podría ser utilizado como herramienta diagnóstica para el SFC. De las 26 variables analizadas, se identificaron las 10 más significativas para formar parte de este perfil. La aplicación de esta herramienta obtuvo un 93% de especificidad y un 96% de sensibilidad.

Discusión

El objetivo del estudio fue evaluar las diferencias en el perfil de citoquinas y quimioquinas entre un grupo de pacientes con SFC infectados por el XMRV y un grupo de controles sanos. El ensayo demostró claramente que los primeros presentaron un perfil inflamatorio característico que los distingue de los segundos. Si bien la correlación entre la presencia del virus y el SFC es importante, algunos estudios previos han comprobado que una proporción pequeña, aunque significativa, de la población control también se encuentra infectada por el XMRV u otros virus relacionados. Aún se desconoce el significado de este fenómeno, por lo que estudios futuros deberán investigar la razón por la cual algunas personas infectadas manifiestan los síntomas de la enfermedad, mientras que otras no lo hacen. Es probable que otros factores, tales como el compromiso del sistema inmunológico, los factores genéticos de predisposición o coinfección con otros patógenos, puedan ser necesarios para manifestar la enfermedad.

De todos modos, aunque la sola determinación de la infección por XMRV no puede considerarse una herramienta diagnóstica definitiva para enfermedades neuroinmunológicas o neoplasias, la combinación de esta determinación con el análisis del perfil de citoquinas/quimioquinas podría llegar a ser una estrategia diagnóstica confiable, además de servir como medida para evaluar la eficacia del tratamiento.

Igualmente, además de investigar las diferencias en el perfil de citoquinas/quimioquinas, se decidió investigar retrospectivamente la clonalidad de las células-T gamma-delta como un segundo nivel de clasificación. Este objetivo estuvo motivado por varias razones. Un análisis de la información obtenida reveló que al menos 10 de los pacientes con SFC obtuvieron posteriormente el diagnóstico de linfoma; todos éstos eran positivos para el XMRV y para la clonalidad de linfocitos T gamma-delta. Asimismo, varios de los participantes habían obtenido un resultado positivo para la infección por distintos herpesvirus (herpesvirus humano 6A, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr). Un estudio previo ha demostrado que los linfocitos T gamma-delta son susceptibles a la infección por el herpesvirus humano 6A, que induce la expresión de CD4 de novo. También, otro estudio ha informado una asociación entre este virus y la clonalidad de las células-T gamma-delta. Es por eso que los autores eligieron clasificar la información según el tipo de clonalidad, a fin de determinar si estos pacientes representaban un subgrupo con probable predisposición al linfoma.

Los linfocitos T gamma-delta cumplen una función activa en la regulación y la resolución de la respuesta inmune inducida por patógenos, y suelen acumularse en sitios de inflamación asociada con infecciones virales, bacterianas, parasitarias o enfermedades autoinmunitarias. En concordancia con el compromiso de este tipo de células, el presente análisis ha demostrado un aumento en la liberación de MIP-1beta, MIP-1alfa, TNF-alfa e IL-10, las cuales son producidas por las células-T gamma-delta. Por lo tanto, los resultados apoyan la hipótesis de que los pacientes con SFC podrían tener mayor riesgo de linfoma como consecuencia de su estado inflamatorio.

Conclusión

Se destaca que el perfil característico de citoquinas y quimioquinas, sumado a la identificación del XMRV, podría ser de utilidad como herramienta diagnóstica para el SFC. Además, los resultados del estudio apoyan el concepto de que este síndrome, asociado con el XMRV, es una enfermedad inflamatoria, y explican, en parte, el mayor riesgo de linfoma que presentan los pacientes que lo tienen.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica