Analizan los Efectos Adversos Cutáneos de los Inhibidores de la Ciclooxigenasa-2

• AUTOR: Sánchez Borges M, Capriles Hulett A y Caballero Fonseca F
• TITULO ORIGINAL: Cutaneous Hypersensitivity Reactions to Inhibitors of Cyclooxygenase-2. Results from 307 Oral Provocation Tests and Review of the Literature
• CITA: Allergy & Clinical Immunology International 19(2):44-49, Mar 2007
• MICRO: La mayoría de los pacientes con hipersensibilidad cutánea a los antiinflamatorios no esteroides toleran los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, mientras que sólo una parte presenta reacciones urticarianas cuando son expuestos a estas drogas. El debate actual acerca de los graves efectos adversos cardiovasculares inducidos por estos inhibidores sugiere evitar su utilización en pacientes con o en riesgo de enfermedad cardiovascular.

Introducción

Las drogas que inhiben específicamente a la ciclooxigenasa (COX)-2 fueron introducidas recientemente como parte del tratamiento analgésico y antiinflamatorio. Este grupo de fármacos carece de los efectos colaterales gastrointestinales observados con frecuencia en los pacientes tratados en forma crónica con otros antiinflamatorios no esteroides (AINE), como gastritis, úlceras y hemorragia digestiva.

Desde que se ha propuesto que la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad a los AINE, como asma, urticaria y angioedema, son producidas a través de la inhibición de la COX-1, los alergistas tuvieron la oportunidad de probar un nuevo grupo de analgésicos potencialmente seguros para pacientes sensibles a los AINE.

Para los individuos con asma por intolerancia a la aspirina, gran cantidad de estudios han sugerido que tanto el rofecoxib como el celecoxib no inducían reacciones respiratorias durante las pruebas controladas o lo hacían muy raramente. En una revisión reciente acerca de las reacciones adversas de los inhibidores específicos de la COX-2, se determinó que los pacientes sensibles a los AINE presentaban más episodios de urticaria o angioedema. En el mismo estudio se comunicaron otras reacciones como el síndrome de Sweet, vasculitis, eritema multiforme, lesiones maculopapulosas y necrólisis epidérmica tóxica (NET).

En el presente estudio se presenta una revisión clínica y demográfica de complicaciones observadas en un grupo de 206 pacientes con diagnóstico de hipersensibilidad a los AINE durante el período comprendido entre 1999 y 2005. Estos sujetos fueron evaluados para determinar la tolerancia a los inhibidores de la COX-2.

Material y métodos

Se analizaron las historias clínicas de los pacientes con antecedentes de urticaria, angioedema o ambos, provocadas por AINE, en los centros participantes del estudio, entre septiembre de 1999 y el mismo mes de 2005. Se reunió información acerca de la edad, el sexo, los antecedentes de atopia, los resultados de pruebas de hipersensibilidad cutánea ante alérgenos inhalatorios, las reacciones inducidas por AINE y los síntomas presentes durante las reacciones.

Fueron evaluados 186 pacientes, con predominancia del sexo femenino y de adultos jóvenes. La mayoría de los pacientes eran atópicos, como se demostró por la presencia de rinitis, asma, eccema y positividad ante las pruebas cutáneas a los aeroalergenos. Las pruebas de hipersensibilidad cutánea de respuesta inmediata con alérgenos inhalatorios fueron positivas en 177 pacientes (95.1%). Los AINE que indujeron urticaria o angioedema con mayor frecuencia fueron la aspirina, el ibuprofeno, la dipirona, el paracetamol, el diclofenac y el ketoprofeno.

Las manifestaciones clínicas fueron cutáneas (urticaria y angioedema) en 122 pacientes (59.2%), mixtas en 82 (39.8%) y sistémicas en 2 (0.9%). Los sujetos con asma por intolerancia a la aspirina no fueron incluidos en el presente estudio.

Se realizaron pruebas por vía oral de provocación (n = 307) a simple ciego con nimesulida (dosis máxima 100 mg) en 58 pacientes, con meloxicam (15 mg) en 29, con celecoxib (200 mg) en 76, con etoricoxib (120 mg) en 62, con valdecoxib (40 mg) en 29 y con rofecoxib (50 mg) en 53. Luego se dio media dosis de las drogas a intervalos de 1 hora y el participante fue observado en el hospital por 3 horas.

Para evaluar la prevalencia de urticaria y angioedema inducidas por los inhibidores de la COX-2, se realizó una búsqueda en PubMed con los términos «hipersensibilidad a AINE», «inhibidores de la COX-2», «hipersensibilidad a los inhibidores de la COX-2», «hipersensibilidad a aspirina».

Resultados

Las pruebas positivas se manifestaron como angioedema facial o urticaria. Las pruebas realizadas con nimesulida tuvieron resultados positivos en 18 de 58 pacientes (31%), con meloxicam en 6 de 29 (20.6%), con celecoxib en 14 de 76 (18.4%), con etoricoxib en 7 de 62 (11.2%), con valdecoxib en 3 de 29 (10.3%) y con rofecoxib, en 5 de 53 (9.4%).

La segunda parte de la investigación consistió en la búsqueda bibliográfica de publicaciones que trataran sobre ensayos clínicos controlados con inhibidores de la COX-2 en pacientes sensibles a los AINE clásicos. La mayoría de los estudios se basaron en el rofecoxib y el celecoxib, los 2 inhibidores específicos inicialmente disponibles para uso clínico, mientras que hay muy pocas publicaciones acerca de la tolerancia a otros inhibidores de la COX-2. De los 953 pacientes tratados con rofecoxib en 15 estudios, 28 presentaron urticaria o angioedema (2.9%); de los 437 sujetos que recibieron celecoxib en 7 estudios, 20 (4.5%) presentaron reacciones de hipersensibilidad. Sólo 1 estudio analizó la tolerancia clínica al valdecoxib, en el que 1 de 28 pacientes (4%) presentó urticaria. Más recientemente, 4 de 56 pacientes tratados con etoricoxib presentaron episodios de urticaria o angioedema (7.1%).

Discusión

Urticaria y angioedema debidos a los inhibidores de la COX-2 en pacientes sensibles a AINE

Existen discrepancias en los distintos estudios, probablemente relacionadas con las diferencias en las poblaciones de estudio o a los distintos criterios utilizados para evaluar las reacciones. En cualquier caso, puede concluirse que la mayoría de los pacientes sensibles a los AINE, pero no todos ellos, pueden recibir inhibidores de la COX-2 sin experimentar reacciones cutáneas. Al considerar que los pacientes sensibles a reacciones cruzadas podrían, en ocasiones, presentar urticaria o angioedema a los inhibidores de la COX-2, es aconsejable realizar una prueba en el hospital antes de recomendar el uso de estas drogas en este grupo.

Al analizar los resultados del presente estudio, se observó que existió mejor tolerancia a los inhibidores más selectivos. A pesar de que existen muy pocos estudios para el valdecoxib y el etoricoxib, los resultados que exhiben los autores coinciden con la mayoría de los estudios al compararlos con la tolerancia al rofecoxib y al celecoxib.

Patogénesis de la urticaria y el angioedema inducidos por los inhibidores de la COX-2

El mecanismo responsable de la urticaria y el angioedema inducidos por los inhibidores de la COX-2 no está bien dilucidado hasta el presente. Los inhibidores específicos de la COX-2 que contienen un grupo sulfonamida, como el celecoxib y el valdecoxib, inducen reacciones cutáneas graves (exantema maculopapuloso, NET, pustulosis exantemática y otras) con mayor frecuencia que otros inhibidores de la COX-2. En general, estos efectos adversos no se han asociado con los inhibidores de la COX-2 sin residuo sulfonamida (rofecoxib y etoricoxib). En la experiencia de los autores, cuando los pacientes alérgicos a las sulfas recibieron celecoxib o valdecoxib, no se registraron manifestaciones cutáneas del tipo de la urticaria o el angioedema.

Quizá podría contemplarse una respuesta específica de inmunoglobulina E (IgE) a los inhibidores de la COX-2 dado que, en concentraciones terapéuticas, los inhibidores de la COX-2 no parecen inhibir a la COX-1 in vivo. Esto se sustenta en que los pacientes con enfermedad respiratoria provocada por la aspirina y aquellos con urticaria idiopática crónica -2 condiciones presumiblemente mediadas a través de la inhibición de la COX-1- en general toleran el rofecoxib y el celecoxib.

Seguridad y uso práctico de los inhibidores específicos de la COX-2

Recientemente, se ha observado el aumento de la prevalencia de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular en pacientes que recibieron inhibidores de la COX-2 en forma continua durante más de 1 año. Estos efectos adversos han sido relacionados con la supresión de la formación de PGI₂ por parte de los inhibidores de la COX-2, dado que la PGI₂ inhibe la agregación plaquetaria y causa vasodilatación. Por estos motivos, se recomienda evitar el uso de inhibidores de la COX-2 en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. La potencia analgésica y la eficacia clínica de estos agentes justificarían su utilización durante períodos breves para el tratamiento del dolor o la inflamación aguda. El rofecoxib ha sido retirado del mercado en todo el mundo por sus fabricantes, al igual que el valdecoxib. Por su parte, el lumiracoxib aún no ha sido aprobado y se aguardan los resultados de los estudios acerca de la seguridad cardiovascular.

Conclusión

La mayoría de los pacientes con hipersensibilidad cutánea a los AINE tolera los inhibidores de la COX-2, mientras que sólo una parte experimenta urticaria cuando es expuesta a estas drogas. La patogénesis de la urticaria y del angioedema inducidos por los inhibidores de la COX-2 hasta el momento no se conoce y la mediación por los anticuerpos IgE específicos para los inhibidores de la COX-2 o por la inhibición de la COX-1 en individuos particularmente susceptibles son mecanismos potenciales, aún no probados. Los índices de reacciones para diferentes inhibidores de la COX-2 se correlacionan significativamente con el grado de inhibición de la COX-1 in vitro, lo cual apoyaría esta vía como la base patogénica para la urticaria y el angioedema inducidos por los inhibidores de la COX-2. El debate actual acerca de los graves efectos adversos cardiovasculares inducidos por los inhibidores de la COX-2 sugiere evitar su utilización en pacientes con o en riesgo de enfermedad cardiovascular.

Especialidad: Alergia - Bibliografía