Investigan la Seguridad de Bivalirudina en Pacientes que ya Recibieron Enoxaparina

• AUTOR: Waksman R, Wolfram RM, Kent KM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Switching from Enoxaparin to Bivalirudin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention
• CITA: Journal of Invasive Cardiology 18(8):370-375, Ago 2006
• MICRO: En pacientes con síndrome coronario agudo tratados con enoxaparina dentro de las últimas 12 horas se puede cambiar, en forma segura, a una dosis completa de bivalirudina en la angioplastia siguiente. Este esquema se asocia con incidencia aceptable y similar de hemorragia y baja incidencia de eventos isquémicos.

Introducción

A pesar de la utilización frecuente de enoxaparina, una heparina de bajo peso molecular (HBPM), para el tratamiento temprano de pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), la información disponible es insuficiente respecto de su seguridad y eficacia cuando se combina con otros agentes antitrombóticos, como heparina no fraccionada (HNF), en el contexto de una estrategia invasiva temprana. Esto fundamentalmente se debe a la complejidad de cambiar de una heparina que se administra por vía subcutánea a otra que se aplica por vía endovenosa y a la falta de una evaluación respecto de los niveles de anticoagulación luego del suministro de HBPM. A diferencia de las heparinas (tanto HBPM como HNF), la bivalirudina, un inhibidor directo de la trombina, interfiere con la trombina circulante y con la unida al coágulo, lo que brinda una ventaja farmacológica en pacientes con SCA. Dada la utilización creciente de enoxaparina en esta población y los beneficios conocidos de la anticoagulación con bivalirudina para aquellos sometidos a angioplastia transluminal coronaria (ATC), es necesario contar con información respecto de la seguridad en pacientes con SCA que ya han sido tratados con enoxaparina y que reciben bivalirudina durante la ATC. El objetivo del estudio Switching from Enoxaparin to Bivalirudin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-segment Elevation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (SWITCH) fue investigar la seguridad de la administración de enoxaparina y bivalirudina y ayudar a establecer un método seguro de enoxaparina a bivalirudina en pacientes con SCA que serán sometidos a ATC.

Material y métodos

Se trató de una investigación prospectiva, multicéntrica, de fase IV, efectuada en pacientes de alto riesgo, ingresados por SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST), en quienes se realizó un tratamiento invasivo temprano. El objetivo fue evaluar la seguridad de cambiar de un pretratamiento con enoxaparina (con aspirina y clopidogrel) a bivalirudina para la realización de una ATC.

El estudio consistió en el ingreso de 30 pacientes en cada una de las siguientes ventanas de tiempo, desde la última dosis de enoxaparina a la ATC: 0-4 horas, 4-8 horas y 8-12 horas. Los criterios de inclusión abarcaron edad igual o mayor de 18 años, la presencia de SCASEST con cambios recientes del segmento ST o elevación de los marcadores cardíacos al ingreso, intención de realizar ATC y haber recibido 1 mg/kg de enoxaparina por vía subcutánea dentro de las últimas 12 horas. Por su parte, los criterios de exclusión abarcaron elevación del segmento ST o bloqueo nuevo de rama izquierda o síndrome clínico compatible con infarto trasmural, shock cardiogénico, diátesis hemorrágica o antecedente de masa intracerebral, aneurisma, malformación arteriovenosa, accidente cerebrovascular hemorrágico o sangrado gastrointestinal o genitourinario dentro de las últimas 2 semanas, recuento plaquetario menor de 100 000/mm³ o antecedente de trombocitopenia inducida por heparina, haber recibido warfarina, haber comenzado el tratamiento con bivalirudina en las 6 horas previas al ingreso, terapia trombolítica o con abciximab dentro de las últimas 24 horas, tratamiento con fondaparina, contraindicación absoluta o alergia que no hubiera sido posible tratar para el contraste al yodo o a cualquiera de las drogas del estudio o a la aspirina, contraindicaciones para la angiografía, intención de realizar braquiterapia, angina secundaria, embarazo o lactancia, clearance de creatinina menor de 30 ml/m y participación previa en este estudio o en otro.

Luego del pretratamiento con enoxaparina, todos los pacientes recibieron una dosis completa de bivalirudina (0.75 mg/kg en bolo y 1.75 mg/kg/hora) durante la ATC.

El criterio principal de valoración fue el sangrado mayor, en tanto que los criterios secundarios abarcaron criterios compuestos de isquemia (muerte, infarto de miocardio [IM] o revascularización no planeada para el tratamiento de la isquemia), sangrado menor y trombocitopenia.

El sangrado mayor fue definido como la transfusión de 2 o más unidades de sangre completa o glóbulos rojos, hemorragia intracraneal o retroperitoneal, hematuria o hematemesis espontánea, disminución de la hemoglobina más de 4 g/dl y pérdida sanguínea espontánea o no con reducción de la hemoglobina mayor de 3 g/dl. Se consideró sangrado menor cuando no se cumplieron los criterios de sangrado mayor. La trombocitopenia se estableció como el recuento plaquetario menor de 150 000 células/mm³ en pacientes sin trombocitopenia al ingreso; de acuerdo con la gravedad, se la clasificó como leve (100 000-149 999 células/mm³), moderada (50 000-99 999 células/mm³) o grave (< 50 000 células/mm³).

Resultados

En los grupos 1 y 2 se incluyeron 30 pacientes, y en el 3, 31. No se observaron diferencias en las características de base, en el número de inyecciones de enoxaparina o en la utilización de inhibidores glicoproteína IIb/IIIa.

En total, 7 pacientes presentaron hemorragia mayor (4 en el grupo 1, 1 en el grupo 2 y 2 en el grupo 3, p = 0.39) y 4, requirieron transfusión de más de 2 unidades (2 en el grupo 1 y 2 en el grupo 3, p = 1.0). No se observaron hemorragias (intracraneal o retroperitoneal) o trombocitopenia relacionada con el tratamiento. Un paciente presentó hematuria o hematemesis espontánea y 4, sangrado menor. No se verificaron diferencias en la incidencia de hemorragia en ninguno de los grupos; sin embargo, el grupo 1 presentó una tendencia hacia mayor número de episodios de hemorragia menor. De acuerdo con los criterios TIMI, ninguno de los pacientes tuvo hemorragia mayor y 3 (3%) presentaron hemorragia menor. De estos últimos, todos pertenecieron al grupo 1 (10%). De acuerdo con los criterios GUSTO, no se detectaron hemorragias graves, mientras que se observó sangrado moderado en 4 pacientes (4%); 2 de ellos (7%) en el grupo 1 y 2 (7%) en el grupo 3 (p = ns). De acuerdo con los mismos criterios, la hemorragia menor se observó en 3 pacientes (3%), todos en el grupo 3 (10%).

No se produjeron defunciones, revascularización no planeada, IM o angina recurrente. No se observó el fenómeno de «no reflujo» ni oclusión aguda del vaso tratado. En 11 pacientes se diagnosticó IM no Q (12%), sin diferencias entre los grupos.

Seis de los eventos hemorrágicos ya mencionados se adjudicaron en forma independiente a las drogas administradas. No se comunicó ningún otro efecto adverso relacionado con el tratamiento investigado.

Discusión

Los resultados de este estudio sugieren que en pacientes con SCA que recibieron pretratamiento con enoxaparina es clínicamente posible y seguro cambiar a la dosis completa de bivalirudina durante la ATC, independientemente del tiempo de administración de la última dosis de enoxaparina. Las diferencias observadas en la incidencia de sangrado entre los grupos no fueron estadísticamente significativas respecto de lo verificado en el grupo 3, que sirvió como control.

En total, 7 pacientes (7.7%) de este estudio cumplieron los criterios de hemorragia mayor. Sin embargo, es importante mencionar que 2 de estos 7 participantes recibieron heparina o enoxaparina luego del procedimiento, en forma adicional, y que todos mostraban alto riesgo, tratados con aspirina y clopidogrel, de acuerdo con lo que aconsejan las normas actuales. Cuando el análisis se efectuó de acuerdo con los criterios TIMI y GUSTO, ningún paciente experimentó hemorragia mayor, lo que es similar al 2.4% observado en el grupo que recibió bivalirudina en el estudio REPLACE-2 y a los resultados del estudio SYNERGY.

La incidencia de hemorragia menor fue del 4% (4 pacientes) y los episodios se distribuyeron de manera uniforme entre los 3 grupos. La falta de sangrado mayor de acuerdo con los criterios TIMI en ninguno de los grupos fue un hallazgo importante, lo cual sugiere un perfil de seguridad clínicamente relevante.

La bivalirudina inhibe la trombina directa y, específicamente y a diferencia de la heparina, actúa tanto sobre la trombina circulante como la unida al coágulo. Además, sus efectos son transitorios, con una vida media plasmática de aproximadamente 25 minutos. Estos resultados señalan que la bivalirudina, en el contexto de pacientes con SCA, puede ayudar a las propiedades anticoagulantes de la enoxaparina pero, a diferencia de la HNF, no incrementa el riesgo de sangrado. Este efecto parece ser independiente del tiempo y la biodisponibilidad de la última dosis de enoxaparina que, debido a la dificultad para determinar el momento de esta última dosis en la práctica habitual, podría tener una importancia relevante. No se produjeron muertes, revascularización no planeada o infarto tipo Q hasta los 30 días luego del procedimiento. El 12% de los pacientes presentó IM no Q y, al igual que con el sangrado, la distribución fue similar entre los 3 grupos.

Conclusiones

La información de este estudio sugiere que los pacientes con SCA que recibieron pretratamiento con enoxaparina dentro de las últimas 12 horas pueden cambiar en forma segura a recibir la dosis completa de bivalirudina en la ATC siguiente. Este régimen parece estar asociado con incidencia aceptable y similar de hemorragia y con baja incidencia de eventos isquémicos; además, no requiere mediciones complejas de la coagulación. Asimismo, los resultados de esta investigación pequeña señalan que la modificación entre estos 2 esquemas se puede realizar en forma segura sin mayor preocupación respecto de la última dosis de enoxaparina administrada, incluso en pacientes que reciben la dosis completa de clopidogrel y aspirina.

Especialidad: Bibliografía