Estudio ACUITY: Resultados a Largo Plazo luego de la Utilización de Bivalirudina en el Síndrome Coronario Agudo

• AUTOR: Stone GW, Ware JH, Pocock SJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Antithrombotic Strategies in Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Invasive Management. One-Year Results from the ACUITY Trial
• CITA: JAMA 298(21):2497-2506, Dic 2007
• MICRO: La utilización de bivalirudina con inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa o sin ellos en pacientes sometidos a tratamientos invasivos luego de un síndrome coronario agudo produce resultados similares a los de otras estrategias antitrombóticas en un seguimiento a largo plazo.

Introducción

Las estrategias invasivas tempranas en los síndromes coronarios agudos (SCA) han demostrado mejorar los resultados intrahospitalarios de esta enfermedad. La definición del mejor tratamiento antitrombótico durante esta etapa aguda es de fundamental importancia para reducir las complicaciones isquémicas tales como el infarto agudo de miocardio (IAM) y las trombóticas. Sin embargo, también es necesario lograr un riesgo bajo de las complicaciones hemorrágicas.

El estudio Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) fue publicado previamente e incluyó pacientes con SCA de riesgo moderado a alto que habían recibido tratamiento invasivo temprano. En el ensayo los pacientes fueron aleatorizados para recibir el inhibidor directo de la trombina bivalirudina o un tratamiento antitrombótico basado en heparina más un inhibidor de la glicoproteína (GP) IIb/IIIa. El estudio demostró una tasa de eventos isquémicos similares en los dos grupos a 30 días (7.8% contra 7.3%, respectivamente, p = 0.32), pero con una reducción significativa en los eventos hemorrágicos (3.0% con bivalirudina contra 5.7% con heparina más anti-GP IIb/IIIa, p < 0.001). Además, este estudio evaluó la estrategia de aplicar un inhibidor de la GP IIb/IIIa sistemáticamente a todos los pacientes en el momento del diagnóstico del SCA o diferir la utilización de estos inhibidores hasta el momento de la decisión de llevar a cabo una angioplastia coronaria. Esta última estrategia demostró reducir significativamente la tasa de eventos hemorrágicos a los 30 días, pero con una ligera tendencia estadísticamente no significativa a incrementar los eventos isquémicos.

Los efectos a largo plazo de la bivalirudina y de la estrategia de utilización diferida de anti-GP IIb/IIIa no son conocidos. En este estudio los autores informan el resultado del seguimiento al año de los pacientes incorporados en el ensayo ACUITY.

Métodos

El diseño del estudio fue prospectivo, aleatorizado y de tipo abierto. Los pacientes seleccionados eran mayores de 18 años, con síntomas de angina de pecho inestable de más de 10 minutos de duración en las 24 horas previas al ingreso y cumplían una o más de las siguientes características: 1) aparición de depresión del segmento ST o elevación transitoria del segmento ST de al menos 1 mm; 2) elevación de la troponina T o I o de la creatinquinasa-MB; 3) enfermedad coronaria previamente conocida; 4) la presencia de los otros cuatro criterios del puntaje TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction).

Se excluyeron los pacientes con IAM con elevación del segmento ST o shock, hemorragias activas en las dos semanas previas, trombocitopenia, depuración de creatinina menor de 30 ml/min o tratados con terapia anticoagulante previa.

La aleatorización se realizó telefónicamente e incluyó a alguno de los siguientes grupos: heparina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa, bivalirudina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa, o solamente bivalirudina. Además, los pacientes asignados a un anti-GP IIb/IIIa fueron aleatorizados a recibirlos al inicio del estudio (podían recibir tirofibán o eptifibatide) o en el momento en que se decidía realizar una angioplastia luego de evaluar los resultados de la cinecoronariografía en la sala de cateterismo (en este caso podían recibir eptifibatide o abciximab). La angiografía se realizó en todos los participantes dentro de las 72 horas de la aleatorización y luego a criterio del profesional a cargo. En todos los casos se administró aspirina y clopidogrel.

Los criterios de valoración clínicos fueron evaluados a los 30 días y al año. Los criterios principales de valoración incluyeron el criterio combinado isquémico consistente en la muerte por cualquier causa, el IAM o la revascularización miocárdica no planeada; la presencia de hemorragia grave no relacionada con la cirugía de revascularización miocárdica, y el criterio de valoración combinado clínico resultante de la combinación del criterio isquémico y del criterio hemorrágico. En el seguimiento al año sólo los eventos isquémicos fueron sistemáticamente evaluados. Un comité que desconocía la asignación a los grupos realizó las evaluaciones a los 30 días y al año.

Se calculó la hazard ratio (HR), con los intervalos de confianza del 95% (IC). El estudio se diseñó para evaluar los criterios de valoración y la no inferioridad o superioridad entre los grupos a los 30 días, pero no a un año. Los efectos de la asignación a los distintos tratamientos sobre el criterio de valoración combinado de isquemia y de mortalidad se evaluaron en múltiples subgrupos preespecificados.

Resultados

Se incluyeron 13 819 pacientes de 450 centros de 17 países, 4 603 fueron asignados al grupo de heparina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa, 4 604 al de bivalirudina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa y 4 612 a monoterapia con bivalirudina. De los pacientes asignados a recibir inhibidores de la GP IIb/IIIa, 4 605 fueron tratados desde el inicio y 4 602 en forma diferida. Las características iniciales fueron similares entre los grupos. El 98% de los pacientes completó el seguimiento a un año. En ese momento, la tasa combinada de eventos isquémicos en el grupo control (heparina más inhibidor de la GP IIb/IIIa) fue de 15.4%, de 16.0% en el grupo de bivalirudina más inhibidor de la GP IIb/IIIa (HR de 1.05; p = 0.35) y de 16.2% en el grupo de monoterapia con bivalirudina (HR de 1.06; p = 0.29). No hubo diferencias significativas en las variables individuales que componían el criterio de valoración combinado. La mortalidad a un año fue del 3.9% en el grupo de heparina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa, del 3.9% en el grupo de bivalirudina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa (HR de 0.99, p = 0.92) y del 3.8% en el de monoterapia con bivalirudina (HR de 0.96, p = 0.67).

Los análisis de subgrupos realizados en relación con el criterio de valoración combinado isquémico demostraron que no existieron diferencias entre los grupos, de acuerdo con distintas variables especificadas previamente, tales como la presencia o ausencia de aumento de biomarcadores, alteraciones del segmento ST o pacientes con alto riesgo según el puntaje TIMI. Además, no se encontraron diferencias significativas en la evolución al año cuando se separaron los pacientes que recibieron una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina) antes o después de la angioplastia. Tampoco se observaron diferencias en el criterio de valoración isquémico combinado a un año en cuanto a la estrategia de administración de los inhibidores de la GP IIb/IIIa (temprana 16.3% contra diferida 15.2%; HR de 1.08, p = 0.15) o en cuanto a la mortalidad (4.0% contra 3.8%, respectivamente, HR de 1.05, p = 0.66).

La tasa de eventos adversos graves al año no fue significativamente diferente entre los grupos (10.7% para el grupo de heparina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa; 9.9% para el grupo de bivalirudina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa y de 10.7% para la monoterapia con bivalirudina).

Comentarios

Los estudios realizados en pacientes con SCA han demostrado la superioridad de utilizar una estrategia invasiva temprana (angiografía coronaria más revascularización según los casos) en aquellos pacientes con riesgo moderado a alto. Uno de los mayores problemas en esta población es la tasa de hemorragias graves e IAM que se presentan de manera secundaria a la combinación del cateterismo cardíaco y la revascularización con la utilización de drogas antitrombóticas. El tratamiento antitrombótico óptimo para esta estrategia debería lograr un equilibrio entre la tasa de recurrencia de eventos isquémicos y trombóticos y la tasa de complicaciones hemorrágicas.

En el informe previo de los resultados del seguimiento a 30 días del estudio ACUITY se mostró que la utilización de bivalirudina con un inhibidor de la GP IIb/IIIa o sin él no fue estadísticamente inferior en la tasa de eventos isquémicos a la estrategia de utilizar heparina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa. Sin embargo, la bivalirudina se asoció con una reducción significativa de eventos hemorrágicos, lo cual representaría un perfil más favorable al inducir una mejoría sin perjuicio del deterioro del paciente.

En el presente estudio, los autores informan acerca de los resultados clínicos a largo plazo (un año) de la utilización de estas diferentes estrategias. Luego de la ausencia de diferencias a 30 días, las curvas de eventos nuevos fueron similares entre las tres estrategias y se mantuvieron sin diferencias estadísticamente significativas a lo largo del seguimiento.

A pesar de la buena respuesta al tratamiento y de la revascularización temprana, los investigadores destacan la alta mortalidad que presentaron estos pacientes al año. La mortalidad total fue de 3.9% tanto en el grupo de heparina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa como en el grupo de bivalirudina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa, y de 3.8% el grupo de monoterapia con bivalirudina. Los autores estiman que la mortalidad en este último grupo, que no fue diferente estadísticamente a la del grupo tratado con heparina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa, puede ser la consecuencia del equilibrio del aumento no significativo del criterio de valoración isquémico combinado y de la reducción significativa de las hemorragias graves. Deben destacarse los resultados a largo plazo de las dos estrategias evaluadas con respecto al momento de la administración de los inhibidores de la GP IIb/IIIa. La mortalidad en el grupo de administración temprana fue de 4%, mientras que en el grupo de administración diferida fue de 3.8%.

Los autores señalan las limitaciones del estudio, en especial en lo referente al diseño para evaluar los criterios de valoración y la no inferioridad o superioridad entre los grupos a los 30 días, pero no a un año. Por lo tanto, los resultados de este análisis deben ser interpretados como preliminares y generadores de nuevas hipótesis. Las mismas consideraciones deben realizarse con respecto a los análisis de subgrupos. Finalmente, la complejidad del estudio requirió la aplicación de un protocolo abierto, con la salvedad de que los encargados de evaluar los criterios de valoración a los 30 días y al año desconocían el tratamiento asignado a cada grupo.

Conclusiones

A un año de seguimiento no se encontraron diferencias significativas en los eventos isquémicos o en la mortalidad con relación a la utilización de heparina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa, de bivalirudina más un inhibidor de la GP IIb/IIIa o de la monoterapia con bivalirudina, en pacientes con SCA con riesgo moderado a alto a quienes se les practicaba un tratamiento invasivo. Tampoco se encontraron diferencias significativas entre la utilización temprana y sistemática de inhibidores de la GP IIb/IIIa y la utilización al momento de la realización de una angioplastia sobre la base de la angiografía.

Especialidad: Bibliografía