Mitos y Realidades de los Bloqueantes Cálcicos Dihidropiridínicos

• AUTOR: Epstein BJ, Vogel K y Palmer BF
• TITULO ORIGINAL: Dihydropyridine Calcium Channel Antagonists in the Management of Hypertension
• CITA: Drugs 67(9):1309-1327, 2007
• MICRO: Se debe eliminar la idea referida a la seguridad de los bloqueantes cálcicos, que es cierta para las nuevas drogas de duración prolongada, como amlodipina o felodipina. El efecto sobre la presión es independiente de la raza, el estilo de vida y otros factores. La neutralidad metabólica es una ventaja respecto de aquellos con efecto negativo.

Introducción

El propósito de esta revisión fue analizar brevemente aspectos referentes a la utilización de los bloqueantes clásicos dihidropiridínicos (BCDP), evaluar la seguridad y eficacia comparativa de estos agentes basados en estudios clínicos recientes e identificar características que podrían ayudar a distinguir esta clase de otras drogas antihipertensivas.

Aspectos comunes de los BCDP

Cardiopatía isquémica

Varios estudios han comunicado que los BC incrementan el riesgo de cardiopatía isquémica (CI), si bien esas investigaciones no diferenciaron entre BCDP y no DP respecto del impacto diferencial sobre la incidencia de infarto de miocardio (IM). La nifedipina de liberación inmediata incrementa en 20% el riesgo de IM fatal o no fatal en pacientes con antecedentes de IM; por el contrario, el verapamilo y el diltiazem reducen el riesgo de IM. Esto concuerda con lo informado por estudios recientes que compararon verapamilo con beta bloqueantes, incluyeron información de 33 000 pacientes tratados con amlodipina y más de 2 600 pacientes que fueron tratados con un sistema terapéutico gastrointestinal (STGI) de liberación de nifedipina en el que se reveló una baja tasa de IM.

Renal

Si bien es poco probable que estos fármacos tengan algún efecto renoprotector específico más allá de su capacidad para el descenso de la presión arterial (PA), también es poco probable que ejerzan acciones perjudiciales directas en pacientes sin daño renal previo. Al ser administrados en pacientes con enfermedad renal crónica pueden permitir la transmisión de la presión sistémica a la circulación glomerular como resultado de su efecto dilatador preferencial sobre la circulación preglomerular. Por el contrario, en sujetos hipertensos sin enfermedad renal, estos fármacos deben considerarse debido a su eficacia para el descenso de la PA. Por otro lado, en pacientes con daño renal previo, se deben administrar junto con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un bloqueante de los receptores de la angiotensina (BRA) para obtener renoprotección y control adecuado de la PA.

Hemorragia GI y cáncer

Varios estudios observacionales identificaron la relación entre los BC y el aumento del riesgo de hemorragia y cáncer. Sin embargo, en el Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), que investigó la incidencia de cáncer y hemorragia, no se comunicó diferencia alguna en la mortalidad ni en la incidencia de sangrado GI o cáncer en la rama que empleó amlodipina. En conjunto, la información hasta la fecha contradice la idea de que los BCDP incrementan la incidencia de cáncer y sangrado.

Estudios clínicos de BCDP

ALLHAT

Este estudio incluyó 33 357 pacientes de 55 años o más, con hipertensión arterial (HTA) y al menos otro factor de riesgo de CI. Los participantes fueron asignados a 12.5 mg de clortalidona, 2.5 mg de amlodipina, 10 mg a 40 mg de lisinopril o 2 mg de de doxazosina, titulados hasta alcanzar una PA inferior a 140/90 mm Hg. La rama doxazosina se interrumpió prematuramente debido al aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares combinados; en particular, incremento de insuficiencia cardíaca (IC). Luego de un promedio de seguimiento de 4.9 años, el criterio principal de valoración no presentó diferencias entre los otros grupos de tratamiento. Respecto de la clortalidona, la única diferencia con la amlodipina fue que en este último grupo se observó incremento del 40% del riesgo de IC. La amlodipina y el lisinopril fueron similares a la clortalidona sobre la incidencia de eventos coronarios mayores y la supervivencia.

En un análisis post hoc entre pacientes asignados a amlodipina o lisinopril, la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV), enfermedad cardiovascular combinada, sangrado GI y angioedema fue mayor en el grupo de lisinopril, mientras que la incidencia de IC fue más frecuente en el grupo de amlodipina.

El mayor riesgo de IC se debe interpretar con precaución debido a que la amlodipina aumenta la incidencia de edema de miembros inferiores, que puede simular un episodio de IC. Es importante mencionar que si bien los BCDP no se consideran renoprotectores, los pacientes tratados con amlodipina tuvieron la menor declinación de la función renal. Por último, si bien los IECA se consideran fundamentales en pacientes con diabetes tipo 2, la amlodipina fue igualmente eficaz en esa población. Estos hallazgos apoyan la consideración de estos agentes como de primera elección en un amplio espectro de pacientes con HTA no complicada.

VALUE

La Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) comparó 80 mg a 160 mg de valsartán con 5 mg a 10 mg de amlodipina; se podía agregar hidroclorotiazida (HCT) a cualquier agente si no se alcanzaba el objetivo de PA con la monoterapia. Fueron incluidos 15 245 pacientes mayores de 50 años, con HTA y factores predefinidos de riesgo cardíaco. Luego de un seguimiento de 4.2 años no se observaron diferencias entre los grupos. Sin embargo, el descenso de la PA sistólica fue mayor en el grupo de amlodipina. Respecto de los criterios secundarios, el IM fue más frecuente en el grupo de valsartán. La incidencia de internación por IC, ACV y la mortalidad por todas las causas fueron similares entre los grupos. Es importante mencionar, señalan los autores, que los nuevos diagnósticos de diabetes fueron 23% inferiores en el grupo de valsartán; esto quizá represente un efecto protector de este fármaco más que uno perjudicial de la amlodipina. Estos datos extienden los del ALLHAT respecto del efecto protector de estos BC, similar a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que tienen un efecto hipotensor más efectivo a las dosis investigadas.

CAMELOT

El estudio Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) comparó amlodipina y enalapril con placebo en pacientes con CI pero sin HTA. La incidencia de eventos cardiovasculares fue del 23.1% en los pacientes asignados a placebo, 16.6% en el grupo tratado con amlodipina y 20.2% en los pacientes que recibieron enalapril. En comparación con el placebo, la amlodipina disminuyó la incidencia del criterio principal (el tiempo hasta el primer evento cardiovascular) en 31%, mientras que el 15% de reducción en el grupo enalapril respecto del placebo no alcanzó significación estadística. La comparación entre amlodipina y enalapril no alcanzó diferencia estadística, aunque se observó una tendencia en favor de la amlodipina.

Ningún fármaco redujo la mortalidad; no obstante, la amlodipina disminuyó la necesidad de revascularización, la internación por episodios de angina de pecho y el paro cardíaco con resucitación en comparación con placebo. Frente al enalapril, la amlodipina disminuyó el número de internaciones por angina de pecho en 41%. Se observó una tendencia hacia la menor progresión de la aterosclerosis en el grupo de amlodipina respecto del placebo; este efecto fue más marcado que el comunicado recientemente para el descenso de los lípidos. Es probable que los BC cuenten con otros efectos biológicos además de su acción sobre la PA, incluido el aumento en la producción del óxido nítrico endotelial, la actividad antioxidante y la disminución de la proliferación del músculo liso.

ASCOT-BPLA

El estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm comparó amlodipina más perindopril versus atenolol más bendroflumetiazida para determinar los efectos a largo plazo de 2 esquemas. Los autores asumieron la reducción similar en la PA sobre los criterios principales. Luego de 5.5 años de seguimiento, esta investigación se terminó en forma prematura debido a la menor incidencia de muerte en el grupo amlodipina más perindopril. Otras diferencias en los criterios de valoración no alcanzaron significado estadístico debido al bajo poder por la terminación prematura. La reducción en la mortalidad y en los criterios clínicos importantes fue independiente de la PA; esto refuerza el concepto de que la combinación de antihipertensivos no sólo produce control más eficaz en la PA sino que confiere protección de órganos independientemente de la PA.

FEVER

El estudio Felodipine Event Reduction (FEVER) evaluó los efectos de agregar 5 mg/día de felodipina al tratamiento antihipertensivo previo con 12.5 mg de HCT en pacientes con múltiples factores de riesgo o enfermedad establecida. Luego de 6 semanas de tratamiento con diuréticos, 9 800 pacientes fueron asignados a felodipina o placebo. Luego de 40 meses de seguimiento, la incidencia de ACV fatal y no fatal fue de 3.7% en el grupo de felodipina y 5.2% en el grupo placebo. La incidencia de nuevos diagnósticos de diabetes fue de 4.1% y 3.7%, en igual orden, estadísticamente no significativo. En el grupo de felodipina se observó una reducción del 36% en los diagnósticos de cáncer. Este estudio mostró la seguridad y eficacia de los BCDP en pacientes con HTA no controlada y riesgo cardiovascular elevado. Si bien parte de este efecto quizá se debió al descenso de la PA, al menos una parte de los beneficios parece estar relacionada con otros más allá del control de la PA.

INSIGHT

El estudio Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) comparó nifedipina STGI con una combinación de HCT más amilorida en 6 575 pacientes con HTA y al menos 1 factor de riesgo cardiovascular adicional. Este estudio confirmó la seguridad y eficacia de estos BC en comparación con el descenso similar en la PA producida por los diuréticos. También confirmó el mejor perfil metabólico de los BC sobre los diuréticos.

ACTION

El A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION) comparó la seguridad del STGI de liberación de nifedipina en pacientes con angina crónica estable, una población particularmente susceptible a los riesgos de estos BC. El criterio principal de valoración (muerte, IM, angina refractaria, inicio de IC, ACV y revascularización periférica) no presentó diferencias entre la nifedipina y el placebo. La nifedipina redujo varios de los criterios individuales, incluidos los nuevos diagnósticos de IC, angiografía coronaria y cirugía de revascularización miocárdica. La nifedipina tendió a ejercer mayor potencial terapéutico en pacientes con PA mayor de 140/90 mm Hg; esto sugiere su utilidad en pacientes con CI estable con PA elevada, agregada al tratamiento de base.

BPLTTC

El metaanálisis Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC) analizó los efectos de diferentes esquemas hipotensores sobre los eventos cardiovasculares mayores. Los BC disminuyeron el riesgo de ACV en 38% en comparación con placebo. Respecto de los diuréticos y los beta bloqueantes, los BC disminuyeron el riesgo de ACV en 7%, si bien esto fue de un significado estadístico marginal. Con respecto a la CI, los IECA, BC, diuréticos y beta bloqueantes tuvieron una eficacia similar, sin efectos perjudiciales originados por los BC. Estos resultados contradicen lo comunicado en metaanálisis previos que sugerían el incremento del riesgo cardiovascular en las estrategias que utilizaban BC. Tampoco se confirmó el incremento en la mortalidad originada por los BC.

Efectos metabólicos

Es posible que para demostrar las consecuencias metabólicas asociadas con el tratamiento antihipertensivo se requieran más de 4 o 5 años de seguimiento, que es la duración característica de los estudios clínicos. En un metaanálisis reciente que examinó la incidencia de nuevo inicio de diabetes en estudios clínicos de drogas antihipertensivas, se comunicó que los diuréticos son los agentes que con más frecuencia se asocian con incidencia de la enfermedad y los pacientes más protegidos son aquellos tratados con fármacos que modulan el SRAA, seguidos por los que reciben BC, beta bloqueantes y diuréticos.

Raza

Los diuréticos y los BCDP son más eficaces para el descenso de la PA en la población hipertensa afroamericana en comparación con los IECA, BRA y beta bloqueantes.

Tratamiento combinado

La mayoría de los pacientes hipertensos requerirán un tratamiento combinado para alcanzar y mantener las metas de PA. La combinación de ciertos fármacos demuestra efectos aditivos; por ejemplo, el agregado de un BRA a un IECA ocasiona descenso adicional leve en la PA, aunque esta combinación demostró utilidad en pacientes con proteinuria o disfunción ventricular izquierda, independientemente de la PA. La combinación de un BCDP con un segundo agente que actúe sobre el SRAA constituye una estrategia eficaz. Un aspecto importante a considerar es el perfil de tolerabilidad. La utilización de múltiples fármacos incrementa significativamente la incidencia de efectos adversos que puede comprometer la adhesión al tratamiento; sin embargo, ciertos agentes administrados en forma simultánea pueden aliviar la incidencia de efectos adversos. La incidencia de edema de miembros inferiores secundaria a los BC es de hasta un 30%; sin embargo, esto se puede equilibrar al agregar un fármaco que dilate la circulación venosa. Por el contrario, la incidencia de este efecto adverso no se reduce con diuréticos, debido a que no se relaciona con el volumen sino con la vasodilatación arterial potente. El agregado de un fármaco que inhiba el SRAA y dilate los lechos venosos disminuye la incidencia de edemas periféricos.

Conclusiones

Las drogas antihipertensivas tienen efectos heterogéneos sobre la evolución cardiovascular, a pesar de los efectos homogéneos que ejercen sobre la PA. Se debe eliminar la idea referida a la seguridad de los BC, que es especialmente cierta para las nuevas drogas de duración prolongada, como la amlodipina o la felodipina. El efecto sobre la PA es independiente de la raza, el estilo de vida y de otros factores; además, existe información reciente que sugiere un efecto protector sobre el sistema nervioso central. La neutralidad metabólica permite que se haga efectiva la mejoría en el metabolismo de la glucosa relacionada con la inhibición del SRAA, que se puede neutralizar con la utilización de fármacos con efecto metabólico negativo. Quizá sea de importancia fundamental el efecto complementario de esta clase farmacológica en el tratamiento combinado. Los BCDP desempeñan un papel importante en el control de la PA y en la disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares.

Especialidad: Bibliografía