Combinación de la Amlodipina y la Atorvastatina en el Tratamiento de la Disfunción Endotelial

• AUTOR: Taddei S, Borghi C y Grassi G
• TITULO ORIGINAL: Synergistic Effects of Calcium Antagonists and Statins on Endothelial Function
• CITA : High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 14(3):123-131, 2007
• MICRO: La combinación de la amlodipina y la atorvastatina ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares en estudios aleatorizados. Este efecto se explica por una mejora sustancial de la disfunción endotelial de los pacientes hipertensos tratados con atorvastatina.

Introducción

Los efectos de los distintos fármacos antihipertensivos sobre la tensión arterial (TA) pueden explicar en parte sus beneficios a largo plazo, pero es probable que existan otras acciones favorables no explicadas por este mecanismo. El principal efecto beneficioso encuentra sustento en ciertos estudios clínicos en los que se demuestra que una reducción agresiva de la TA en corto tiempo redunda en una disminución de eventos a largo plazo. Tal fue el caso del estudio VALUE, en el que el control a 6 meses de la TA fue más eficaz con amlodipina que con valsartán, y esto resultó en una reducción del número de infartos agudos de miocardio o accidentes cerebrovasculares (ACV) en el seguimiento. Por otro lado, los efectos de los fármacos antihipertensivos son usualmente evaluados en plazos de unos pocos años, pero el tratamiento de un paciente hipertenso involucra generalmente un período de décadas. Por lo tanto, es posible que existan algunos efectos beneficiosos que no sean detectables en los lapsos que duran los estudios aleatorizados. Por último, en algunos estudios clínicos con drogas antihipertensivas se obtuvieron beneficios en la reducción de eventos que no son explicables por el descenso de la TA, como sucedió en los estudios HOPE o LIFE.

El estudio ASCOT

El estudio ASCOT mostró los efectos no relacionados con la TA que pueden tener los fármacos usados como antihipertensivos. El estudio incluyó 2 grandes ramas. En primer lugar, la ASCOT-BPLA (Blood Pressure Lowering Arm), la rama de reducción de la TA, incluyó 19 257 pacientes hipertensos que fueron aleatorizados a recibir un régimen basado en amlodipina, a la cual se agregaba perindopril si los objetivos de la disminución de la presión no eran obtenidos, vs. atenolol, al cual se le agregaba el diurético bendoflumetiazida si era requerido un mayor control de la TA. Esta rama fue prematuramente detenida a los 5.5 años de seguimiento por observarse una mejoría significativa en el número de eventos cardiovasculares en la rama de amlodipina. Los análisis de subgrupos demostraron que la reducción del número de ACV era explicada por el descenso de la TA, pero no así la disminución de los eventos cardíacos, en la cual los niveles del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) fueron más relevantes.

La segunda rama del estudio, la ASCOT-LLA (Lipid Lowering Arm), de reducción de lípidos, incluyó 10 305 pacientes de la rama anterior que presentaban niveles de colesterol total menores de 6.5 mmol/l. Estos sujetos fueron aleatorizados a recibir 10 mg/día de atorvastatina o placebo. La medicación redujo significativamente los eventos cardiovasculares. Esta reducción no se debió a cambios en la TA, como era de esperar, sino a efectos propios de la atorvastatina en pacientes hipertensos con colesterol normal o ligeramente elevado.

Un análisis más profundo de los hallazgos anteriores reveló que la atorvastatina combinada con amlodipina disminuyó los eventos cardíacos en un 53%, en tanto que en combinación con atenolol la reducción fue solamente del 16%. Por lo tanto, estos resultados identificaron una interacción importante entre los efectos de la amlodipina y los de la atorvastatina. Esta favorable combinación de acciones podría explicarse por efectos beneficiosos aditivos sobre el endotelio.

Disfunción endotelial

El endotelio es un órgano complejo con una función activa en la regulación de todo el árbol vascular. El endotelio regula la vasorreactividad y, por lo tanto, el flujo sanguíneo a través de distintas sustancias liberadas por estímulos provenientes del medio. Uno de los mecanismos más importantes es la liberación de óxido nítrico (ON), el cual actúa sobre las células de músculo liso que rodean las arterias para producir su relajación, previene la adhesión y migración de leucocitos, reduce la proliferación de las células de músculo liso vascular, disminuye la agregación plaquetaria y reduce la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio. Los factores de riesgo cardiovascular presentan en común alteraciones de la homeostasis vascular, en particular del ON. Esto conduce a un cuadro clínico y fisiopatológico conocido como disfunción endotelial, en el cual hay reducción de la biodisponibilidad de ON. La disfunción endotelial, difícil de determinar directamente por los niveles de ON, resulta mejor caracterizada indirectamente por una alteración en la respuesta vasodilatadora de sustancias que estimulan la liberación de ON por parte del endotelio. La disfunción endotelial ha sido observada en todos los factores de riesgo cardiovascular más importantes. Además, se ha señalado que la disfunción endotelial es un factor predisponente a la presentación ulterior de aterosclerosis y de eventos cardiovasculares.

De lo anterior se desprende que una mejoría en la disfunción endotelial puede conducir a una mejoría en el riesgo cardiovascular, lo que ha sido demostrado en un estudio de mujeres posmenopáusicas. Además, las drogas antihipertensivas han demostrado mejorar o normalizar la función endotelial independientemente de sus efectos sobre la TA. Este accionar también ha sido observado con las estatinas.

Bloqueantes cálcicos

Los bloqueantes cálcicos (BC) mejoran la función endotelial en diferentes modelos animales independientemente de sus efectos sobre la TA. Esta mejoría puede explicarse por inhibición del estrés oxidativo, mejoría en la biodisponibilidad de ON y propiedades antiinflamatorias. Se ha observado que los BC incrementan la expresión de eNOS, la enzima que sintetiza ON, y, por lo tanto, aumentan su generación. Además, los BC son antioxidantes. Este efecto es independiente de la disminución de la TA, ya que ha sido observado en sujetos sanos sin hipertensión arterial.

Distintos estudios clínicos demostraron beneficios de los BC que podrían ser explicados por los efectos no relacionados con la reducción de la TA. Se observó reducción de la progresión de la aterosclerosis coronaria en el estudio INTACT en pacientes tratados con nifedipina en comparación con los que recibieron atenolol.

Estatinas

Las lipoproteínas de baja densidad oxidadas han demostrado reducir la expresión de eNOS y la producción de ON. Además, la infusión de HDLc mejora la función endotelial e incrementa la biodisponibilidad de ON. Se ha demostrado que las estatinas mejoran la función endotelial al producir cambios lipídicos favorables en los pacientes tratados. Sin embargo, existen otros efectos de las estatinas que podrían explicar este beneficio. Por ejemplo, las estatinas mejoran la función endotelial en pacientes sin alteraciones lipídicas y otros factores de riesgo cardiovascular como tabaquismo, diabetes o hipertensión arterial. Los efectos biológicos involucrados incluyen el aumento de la expresión de eNOS, la disminución de los niveles de endotelina 1 y sus propiedades antiinflamatorias y antitrombóticas.

Mecanismo de la interacción de estatinas con BC

Como se mencionó, la utilización de atorvastatina más amlodipina demostró efectos beneficiosos superiores a la combinación de la estatina con atenolol. Este efecto podría ser explicado por diferentes motivos. En primer lugar, es sabido que la presencia de 2 factores de riesgo cardiovascular potencia (y no sólo suma) las probabilidades de eventos cardíacos. El tratamiento eficaz de ambos, en este caso la hipertensión arterial y la dislipidemia, podría involucrar una mejoría mayor que los tratamientos individuales de cada uno. Específicamente en el caso de BC y estatinas, existen datos de una mejoría de la homeostasis del colesterol por parte de los BC.

En segundo lugar, la inhibición por parte de la amlodipina del sistema enzimático citocromo P450 puede elevar los niveles de la estatina y así aumentar sus efectos.

En tercer lugar, existe una interacción entre la amlodipina y la atorvastatina a nivel bioquímico. La mejoría que produce la estatina en la función endotelial incluye un aumento de los receptores de calcio tipo L y, por lo tanto, de la capacidad de respuesta a los BC.

La traducción clínica de estos hallazgos se encuentra en los informes de algunos estudios clínicos como, por ejemplo, el REGRESS. En este ensayo se realizó cinecoronariografía a pacientes que recibieron pravastatina o placebo debido a enfermedad coronaria. Entre aquellos sujetos que recibieron placebo y ya tomaban amlodipina, no se registró modificación alguna en la progresión de la aterosclerosis. En cambio, los pacientes que tomaban conjuntamente pravastatina y amlodipina presentaron una disminución del 50% en la aparición de nuevas lesiones angiográficas.

Por lo tanto, existen evidencias farmacodinámicas de la interacción entre la amlodipina y la atorvastatina que apoyan la utilización conjunta de ambas drogas para prevenir eventos cardiovasculares.

Conclusiones

El subanálisis del estudio ASCOT proporciona nuevos datos que sugieren que la combinación de una estatina, la atorvastatina, y un bloqueante cálcico, la amlodipina, proporciona un beneficio mayor en términos de prevención cardiovascular que la combinación de otros antihipertensivos con las estatinas. Existen evidencias moleculares y clínicas que apoyan este hallazgo. Serán necesarios nuevos estudios para poder extender los resultados expuestos en este subanálisis.

Especialidad: Bibliografía