Eficacia y Seguridad del Tolvaptan en el Tratamiento de la Descompensación Aguda de la Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR: Gheorghiade M, Konstam MA, Orlandi C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Short-Term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure. The EVEREST Clinical Status Trials
• CITA: JAMA 297(12):1332-1343, Mar 2007
• MICRO: El tolvaptan, indicado en pacientes con descompensación aguda de una insuficiencia cardíaca crónica que se encuentran en tratamiento estándar, mejoró muchos signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, con un perfil de seguridad aceptable.

Introducción

Gran parte del costo derivado de la atención de la insuficiencia cardíaca (IC) se debe a la descompensación aguda de ésta, definida como el cambio gradual o rápido respecto de los signos y síntomas de IC que requiere tratamiento urgente. Si bien los agentes convencionales y los que actualmente se encuentran en investigación mejoran la hemodinamia, con frecuencia se asocian con efectos adversos.

Los niveles de hormona antidiurética se incrementan en pacientes con IC y su valor es proporcional a la gravedad de la afección. La hormona contribuye a la retención de líquidos y a la hiponatremia, ambas asociadas con evolución desfavorable en estos pacientes. El tolvaptan es un antagonista de administración oral, no peptídico, selectivo de los receptores V₂ de la hormona antidiurética, cuya acción en el nefrón distal produce pérdida de agua libre de electrolitos.

El programa Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST) evaluó los efectos de tolvaptan sobre el estado clínico, morbilidad y mortalidad en pacientes internados por descompensación aguda de la IC. Se diseñaron 2 estudios de evolución clínica a corto plazo para evaluar la hipótesis de que el tratamiento con tolvaptan agregado a una estrategia estándar, incluidos los diuréticos, se asociaría con mejoría clínica durante el período de internación.

Material y métodos

El EVEREST fue un programa prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo que evaluó la eficacia a corto plazo y largo plazo y la seguridad del tolvaptan agregado al tratamiento adecuado de los pacientes internados por deterioro de la IC. Este programa estuvo constituido por 3 estudios: 2 a corto plazo, idénticos (A y B), que se realizaron durante el período de internación, en los que se examinaron los efectos clínicos del tolvaptan respecto del placebo, y otro estudio de evolución a largo plazo. En este informe, los autores evaluaron los estudios a corto plazo.

En primer lugar, en cada centro los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir tolvaptan o placebo. En segundo término, al final de la investigación, los centros fueron asignados al estudio A o B por un algoritmo preespecificado según el número de pacientes enrolados en el centro y la región geográfica.

El estudio se realizó en 359 centros de América del Norte, América del Sur y Europa entre el 7 de octubre de 2003 y el 3 de febrero de 2006. Los pacientes elegibles fueron adultos (18 años o más) de uno u otro sexo con antecedentes de IC crónica (se requirió tratamiento por un mínimo de 30 días antes del ingreso) que habían sido internados primariamente por deterioro de la condición clínica y que tenían una fracción de eyección del ventrículo izquierdo igual o menor del 40%. Los participantes fueron asignados en el período de las 48 horas de la internación a recibir 30 mg/día de tolvaptan por vía oral o placebo hasta el final del estudio de largo plazo. Además, recibieron el tratamiento convencional a criterio del médico tratante.

El criterio principal de valoración fue un puntaje compuesto de los cambios desde la internación en el estado clínico global y el peso corporal a los 7 días o al alta. Los criterios secundarios incluyeron los cambios en la disnea en el día 1, el estado clínico al día 7 o al alta, el peso al día 1 y 7 o al alta, y en los edemas periféricos al día 7 o al alta.

Resultados

Un total de 2 048 pacientes fueron asignados aleatoriamente al estudio A (1 018 pacientes a tolvaptan y 1 030 a placebo) y 2 085 al estudio B (1 054 a tolvaptan y 1 031 a placebo). Antes del día 7 o del alta, el 2.6% de los pacientes del grupo A y el 2.4% de los del grupo B suspendieron el tratamiento. Los efectos adversos causaron 13 interrupciones del tratamiento en el estudio A (10 recibían tolvaptan y 3 placebo) y 3 en el B (2 recibían tolvaptan y 1 placebo). Las suspensiones restantes se debieron a la voluntad del paciente, retiro del paciente por decisión del investigador, violación del protocolo o muerte.

Las características basales fueron similares entre los grupos. El sexo predominante fue el masculino (73% y 76%); el promedio de edad fue de 65.6 a 66 años; y la fracción de eyección, del 27% en el estudio A y del 28% en el B.

Se observó una mejoría más importante en los pacientes asignados a tolvaptan respecto de los que recibieron placebo. La mejoría del estado clínico global medido por una escala visual de 100 puntos en el día 7 o al alta fue similar entre los grupos de tolvaptan y placebo. Las reducciones del peso en el grupo de tolvaptan y placebo fueron de 3.35 kg y 2.73 kg, respectivamente, en el estudio A, y de 3.77 kg y 2.79 kg en el estudio B.

En ambos estudios, más pacientes en los grupos de tolvaptan (76.74% en el A y 72.06% en el B) comunicaron mejoría de la disnea en comparación con los grupos placebo (70.61% en el estudio A y 65.32% en el B). Con respecto al edema, en el estudio B se observó mayor mejoría con tolvaptan respecto del placebo; en el estudio A, la diferencia entre los grupos no alcanzó significación estadística.

No se registraron diferencias significativas en la frecuencia cardíaca ni en la presión arterial. En el análisis post hoc combinado de los 2 estudios, un mayor número de pacientes del grupo de tolvaptan mostró mayor mejoría de la disnea y de los rales durante los primeros 4 días de internación y una mejoría más importante de la ortopnea y de la distensión yugular en los primeros 3 días. Además, el tolvaptan fue mejor que el placebo en el alivio de la fatiga. También se observó una mejoría significativa de los edemas con el tratamiento activo. El tolvaptan mostró una mejoría significativa en el sodio sérico en los pacientes con hiponatremia basal (menos de 134 mEq/l). Los niveles de potasio, magnesio y la osmolaridad fueron mayores con tolvaptan. Los niveles de urea fueron levemente inferiores y los de creatinina resultaron levemente superiores con tolvaptan. El fármaco se asoció con una reducción de la dosis de furosemida respecto del placebo.

La mortalidad hospitalaria fue del 2.4% en el grupo de tolvaptan y del 2.9% en el de placebo. Al día 7 o al alta, la incidencia de efectos adversos fue del 49.1% y 40% en el grupo A y del 59.9% y 47.9% en el B, con tolvaptan y placebo, respectivamente. La incidencia de efectos adversos graves fue del 5.9% y 4.8% en el estudio A y del 4.3% y 5.8% en el B, en los grupos asignados a tolvaptan y placebo, respectivamente. No se registró exceso en la incidencia de hipotensión, taquicardia, insuficiencia renal o anormalidades en el potasio, magnesio y la función hepática en los participantes que recibieron tolvaptan. Como se esperaba, la incidencia de efectos adversos asociados con la acción farmacológica de la droga (boca seca y sed) fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron tolvaptan.

Discusión

Estos 2 estudios demostraron que el tolvaptan agregado al tratamiento estándar mejora mucho los signos y síntomas de la IC, tanto desde el punto de vista objetivo como subjetivo, y reduce el peso durante la internación. Esos efectos positivos se lograron sin afectar de forma adversa la frecuencia cardíaca, la presión arterial o los electrolitos séricos. Además, no se observó exceso de insuficiencia renal o cambios clínicamente importantes en los parámetros renales, aunque hubo un leve incremento de la creatinina y un leve descenso de la urea. El programa EVEREST documentó la seguridad a corto y largo plazo del tratamiento con tolvaptan.

Las reducciones del peso en respuesta al fármaco en el día 1 se acompañaron de una mejoría significativa en la percepción subjetiva de disnea, un criterio secundario preespecificado. Además, se registró mejoría objetivada por los médicos tratantes sobre la disnea, ortopnea, fatiga, ingurgitación yugular, rales crepitantes y edemas en el día 1, y los pacientes permanecieron mejor que aquellos individuos que recibieron placebo durante los primeros 3 días o más. Además, el tolvaptan mejoró o normalizó la concentración de sodio en pacientes que al ingreso presentaban hiponatremia.

No obstante la mejoría de los signos y síntomas de IC, no se observó un beneficio en el estado clínico global al día 7 o al alta. La mejoría sintomática producida por los diuréticos ha conducido a una gran difusión de su uso, aun en ausencia de una comprobación de la eficacia y seguridad por estudios aleatorizados. Sin embargo, esta mejoría se puede asociar con anormalidades en los electrolitos, disfunción renal, activación neurohormonal e hipotensión. En el presente estudio, el tolvaptan se asoció con mayor reducción de la utilización diaria de furosemida respecto del grupo de control. Esta reducción de la utilización de diuréticos también puede ser un mecanismo por el cual se observó un descenso de la urea en el grupo activo.

Conclusiones

En pacientes internados con IC, el tolvaptan administrado por vía oral agregado al tratamiento estándar, incluidos los diuréticos, mejoró muchos de los signos y síntomas de la IC, sin efectos adversos graves.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología