Importancia del Tratamiento Combinado para Alcanzar el Control Adecuado de la Presión Arterial

• AUTOR: Pool JL, Glazer R, Graff A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Comparison of Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Therapy at Doses up to 320/25 mg Versus Monotherapy: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study Followed by Long-Term Combination Therapy in Hypertensive Adults
• CITA: Clinical Therapeutics 29(1):61-73, Ene 2007
• MICRO: La combinación valsartán/hidroclorotiazida, en particular la de mayor dosis, se asoció con reducción significativa de la presión arterial, en comparación con los agentes utilizados solos, y con atenuación de la pérdida de potasio relacionada con la utilización del diurético.

Introducción

En más de dos tercios de los pacientes tratados por hipertensión arterial (HTA), la monoterapia no controla de manera adecuada la presión arterial (PA). En la práctica, sin embargo, los médicos pueden dudar de la utilización de una terapia combinada debido a los efectos adversos.

El Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) recomendó que un diurético de tipo tiazídico u otra clase de agente debe ser utilizado como monoterapia inicial en pacientes con HTA estadio I, y que un agente de esta clase también debe formar parte de cualquier esquema con múltiples fármacos. Sin embargo, la utilización de tiazidas, en especial en dosis elevadas, se ha asociado con efectos adversos metabólicos.

Una combinación efectiva y bien tolerada consiste en utilizar un bloqueante de los receptores tipo 1 de la angiotensina II y una tiazida en dosis bajas, que puede producir mayor descenso de la PA que cada agente por separado, sin un incremento significativo de los efectos adversos. La combinación de 80 mg a 160 mg de valsartán (VAL) con 12.5 mg a 25 mg de hidroclorotiazida (HCT) tiene efecto aditivo respecto del descenso de la PA, en comparación con cada agente por separado.

Los autores no encontraron estudios publicados de la combinación de altas dosis de VAL con HCT. En este estudio, evaluaron la eficacia y tolerabilidad de la monoterapia con VAL o HCT y en combinación, hasta una dosis de 320 mg/25 mg, en comparación con placebo, en pacientes adultos seleccionados con HTA no complicada, seguidos a corto y largo plazo.

Material y métodos

La primera parte del estudio consistió en una evaluación multicéntrica, aleatorizada, efectuada a doble ciego, controlada con placebo y de grupos paralelos, de 8 semanas de duración. Luego de un período de lavado de 2 semanas, los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron aleatorizados a 1 de 8 grupos de tratamiento: monoterapia con VAL en dosis de 160 mg a 320 mg, monoterapia con HCT en dosis de 12.5 mg a 25 mg, VAL + HCT 160 mg/12.5 mg, 320 mg/12.5 mg o 320 mg/25 mg o placebo. Los pacientes que recibieron VAL + HCT 320 mg/12.5 mg o

320 mg/25 mg comenzaron con una dosis de 160 mg/12.5 mg durante la primera semana luego del ingreso, seguido por la dosis más alta en las 7 semanas siguientes.

Los participantes con PA menor de 140/90 mm Hg (o menor o igual de 150/95 mm Hg, si el investigador lo consideraba aceptable) al final de la semana 8 fueron elegidos para continuar el tratamiento combinado durante la fase de extensión de 54 semanas. A todos los participantes incluidos en el estudio de extensión se les dio la oportunidad de completar 6 meses de tratamiento, y a los primeros 300 que lo completaron en forma satisfactoria, se les permitió continuar un período adicional de otros 6 meses.

Fueron elegidos pacientes de amos sexos, de edad ≥ 18 años. Se exigió que los sujetos tuvieran antecedentes comprobables de hipertensión y un promedio de PA en posición sentada (presión arteria diastólica [PAD]) ≥ 90 mm Hg y < 110 mm Hg luego del período de lavado, y PAD ≥ 95 mm Hg y < 110 mm Hg al momento del ingreso. Además, fue necesario que tuvieran una diferencia absoluta en la PAD ≤ 10 mm Hg entre el final del período de lavado y la aleatorización.

Los criterios de exclusión abarcaron: 1. embarazo, lactancia, mujeres no menopáusicas, estériles o que no utilizaran un método confiable de anticoncepción; no se permitió el tratamiento anticonceptivo con hormonas; 2. encefalopatía hipertensiva; 3. antecedentes de ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o revascularización coronaria durante los 12 meses previos a la visita 1; 4. promedio de PA sistólica en posición sentada (PAS) ≥ 180 mm Hg o PAD ≥ 110 mm Hg en cualquier momento del estudio; 5. evidencia de hipertensión secundaria, diabetes tipo 1 o diabetes no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, sodio menor de 132 meq/l o potasio menor de 3.2 mEq/l; 6. antecedentes de enfermedad hepática grave o insuficiencia renal y 7. tratamiento con algún fármaco que afectara la PA.

La valoración de la eficacia del tratamiento se efectuó en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8. El criterio principal de eficacia fue el cambio en la PAD en el valle (23 a 27 horas luego de la administración de la droga), desde el ingreso hasta el final del estudio. Los criterios secundarios de eficacia fueron los cambios en la PAS en el valle desde el inicio al final del estudio y el porcentaje de respuesta (definida como lograr el objetivo de la PAD < 90 mm Hg o un descenso ≥ 10 mm Hg desde el ingreso hasta el final). También se analizó el porcentaje de control de la PA (definida como PAS/PAD < 140/90 mm Hg).

Resultados

En el estudio central fueron incluidos 1 346 pacientes (734 hombres y 612 mujeres), la edad promedio fue de 52.7 años y el peso promedio, de 92.6 kilos. La interrupción del estudio varió entre el 7.8% a 19.4% en los diferentes grupos. La suspensión en el grupo VAL + HCT 320 mg/2.5 mg fue de 10.1% en comparación con 18.9% en el grupo placebo. El motivo más frecuente de abandono fue el efecto terapéutico no satisfactorio en 4.4%, efectos adversos en el 3.1% y retiro del consentimiento, 2.2%. La suspensión por efectos terapéuticos no satisfactorios fue del 10.7% en el grupo placebo, 6.6% en el grupo de monoterapia con HCT, 0.6% en el grupo de monoterapia con VAL y 2.9% en el grupo VAL + HCT. A excepción de la distribución por sexo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las características de base en los distintos grupos. En total, al ingreso, el 62% de los participantes utilizaba 1 o más antihipertensivos antes del comienzo del estudio. Ochocientos treinta y dos pacientes del estudio central fueron incluidos en la fase de extensión y 797 fueron aleatorizados. La suspensión del estudio en esta fase fue del 15.1% y el motivo más frecuente fueron los efectos adversos en el 6.1%, el retiro del consentimiento en el 2.5%, la pérdida en el seguimiento en el 2.3% y los efectos terapéuticos no satisfactorios en el 2%.

En el estudio central, la eficacia fue evaluada en 1 329 pacientes. En todos los grupos de tratamiento activo se alcanzó una reducción significativa en la PAD y la PAS. Ambas monoterapias contribuyeron al efecto total del tratamiento combinado y, además, las 3 combinaciones se asociaron con mayor descenso en la PAD en comparación con sus monoterapias respectivas. El mayor descenso en la PAD (-16.6 mm Hg) se alcanzó en el grupo VAL + HCT 320 mg/25 mg y se observó una respuesta similar respecto de la PAS. Esta dosis produjo el mayor descenso (-24.7 mm Hg), que fue estadísticamente mayor al generado por la dosis 160 mg/12.5 mg (-20.3 mm Hg). El porcentaje de respuesta fue sustancialmente mayor con todos los tratamientos activos en comparación con placebo, y fue mayor con los 3 tratamientos combinados respecto de los agentes empleados solos. Además, la proporción de pacientes que alcanzaron el control de la PA también fue mayor con las 3 combinaciones en comparación con placebo y con sus monoterapias respectivas.

En la fase de extensión fueron incluidos 797 pacientes. Los grupos VAL + HCT 320 mg/12.5 mg y 320 mg/25 mg se asociaron con reducciones clínicamente significativas tanto en la PAD como en la PAS. La disminución promedio en la PAD posterior al estudio central fue mayor en el grupo VAL + HCT 320 mg/25 mg en comparación con la producida con la dosis de 320 mg/12.5 mg, con una diferencia significativa entre los grupos (2.3 mm Hg al final del estudio extensión).

La incidencia de efectos adversos en el estudio central varió entre el 58.1% y 61.3% en el grupo VAL 320 mg/HCT en comparación con el 52.7% del grupo placebo. La suspensión ocasionada por 1 o más efectos adversos fue mayor en el grupo VAL 320 mg. El 3% de los pacientes abandonó el tratamiento debido a 1 efecto adverso en cada uno de los grupos de tratamiento combinado en comparación con el 2.4% del grupo placebo.

La mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados y en pocos casos (9.7%) se sospechó su relación con las drogas en estudio. Los efectos adversos más frecuentes, posiblemente relacionados con el fármaco, fueron mareos (2.6%), polaquiuria (1.1%) y cefaleas (0.9%). Un paciente del grupo VAL 320 mg falleció, aunque el deceso no pareció estar relacionado con la medicación.

Los cambios en el laboratorio fueron compatibles con los efectos conocidos de las drogas en estudio. El potasio se redujo en pacientes que recibieron HCT 12.5 mg (-0.18 mEq/l) y 25 mg (0.26 mEq/l); en cambio, casi no se observaron cambios en los grupos VAL + HCT 160 mg/12.5 mg y 320 mg/12.5 mg, 320 mg/25 mg o placebo, y aumentó levemente en el grupo VAL 160 mg y VAL 320 mg.

La incidencia de efectos adversos en la fase de extensión fue similar a la observada en el estudio central. En el grupo VAL + HCT 320 mg/12.5 mg fue de 59.3% y en el que recibió 320 mg/25 mg, de 53.9%. La mayoría de estos efectos adversos fueron leves a moderados (53.1% con VAL + HCT 320 mg/12.5 mg y 48.1% con VAL 320 mg/25 mg). Se sospechó que estos efectos podrían tener relación con el fármaco empleado en el grupo activo en el 14.9% de los que recibieron VAL + HCT 320 mg/25 mg y en el 10.5% de aquellos tratados con 320 mg/12.5 mg.

Discusión

Se ha observado que la administración de la combinación farmacológica en dosis fijas de 2 agentes con mecanismos de acción complementarios produce beneficios clínicos no asociados con el simple incremento de la dosis de un único agente. Estos beneficios incluyen mayor reducción y control más rápido de la PA y mejoría de la adhesión, sin aumento de la tolerabilidad, lo cual puede ser particularmente importante en pacientes con HTA moderada a grave o con factores de riesgo adicionales. Sin embargo, el control de la PA permanece subóptimo, lo que sugiere la necesidad de una mayor eficacia del tratamiento, que podría alcanzarse con la utilización de mayores dosis de los fármacos evaluados.

En el estudio central, todos los tratamientos activos se asociaron con la reducción significativa de la PA en comparación con la administración de placebo. La dosis superior de la combinación se asoció con mayor reducción de la PA. Además, el descenso en la PAS fue sustancialmente mayor con VAL + HCT 320 mg/25 mg en comparación con las mismas drogas en dosis de 160 mg/12.5 mg. Este hallazgo tiene importancia clínica particular, dado que la PAS es más difícil de controlar que la PAD y su incremento es más relevante en los pacientes ancianos.

Con frecuencia, los objetivos de la PA no son alcanzados con un único agente. En el estudio central, el 85% de los pacientes que recibió la combinación de VAL + HCT 320 mg/25 mg respondió al tratamiento y el 74.9% alcanzó el objetivo. Debe destacarse que la PA se midió en el valle, lo que indica que la combinación brinda un control efectivo al final de las 24 horas del intervalo entre las dosis. La PA objetivo se alcanzó entre el 42.3% y 52.4% con las monoterapias, lo cual concuerda con estudios previos. Además, la reducción alcanzada con las dosis mayores de la combinación se mantuvo en el largo plazo (hasta el año) con una PA que permaneció cerca de los 125/80 mm Hg.

En el estudio central y en la fase de extensión, la mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados y el perfil de tolerabilidad de las dosis mayores de la combinación fue similar a la de la monoterapia y a la del placebo. La combinación se asoció con una disminución de los efectos de la HCT asociados con la hipokalemia.

Conclusiones

En esta población con HTA, la combinación VAL + HCT, en particular la de mayor dosis (320 mg/12.5 mg y 320 mg/25 mg), se asoció con mayor reducción significativa de la PA y del porcentaje del control, en comparación con la alcanzada con las monoterapias respectivas. Además, esta asociación se relacionó con la atenuación de la pérdida de potasio asociada de manera característica con la utilización de la HCT. En el estudio a largo plazo, las combinaciones fueron bien toleradas y las reducciones de la PA se mantuvieron hasta el año. En opinión de los autores, estos datos apoyan la selección de pacientes apropiados para utilizar una combinación en dosis mayores y señalan que puede resultar en un incremento del porcentaje de pacientes con HTA que alcanzan la presión objetivo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología