Tratamiento Anticoagulante con Argatrobán en la Trombocitopenia Inducida por Heparina en Pacientes Ancianos

• AUTOR: Bartholomew JR, Pietrangeli CE y Hursting MJ
• TITULO ORIGINAL: Argatroban Anticoagulation for Heparin-Induced Thrombocytopenia in Elderly Patients
• CITA: Drugs & Aging 24(6):489-499, 2007
• MICRO: En este estudio retrospectivo, se comprobó que la terapia anticoagulante con argatrobán fue segura y eficaz en una población mayor de 65 años con historia de trombocitopenia inducida por heparina.

Introducción

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una complicación grave del sistema inmunológico que afecta a entre el 1% y 5% de los pacientes tratados con heparina y a menos del 1% de aquellos tratados con heparina de bajo peso molecular (HBPM). Varios estudios señalan que el uso de la heparina es más frecuente en la población anciana con un promedio de edad entre los 61 a 69 años.

La TIH está causada por la unión de los anticuerpos al complejo heparina-factor plaquetario 4 (F4P), con la que se produce activación plaquetaria, trombocitopenia, generación excesiva de trombina y trombosis venosa o arterial en el 38% a 76% de los pacientes. En la práctica clínica, se sospecha que hay TIH cuando el recuento plaquetario se reduce en un 50% o más en comparación con los valores previos a la administración de heparina o HBPM, entre los días 4 y 14 del comienzo del tratamiento con estos anticoagulantes o ante nuevos eventos trombóticos producidos mientras el paciente recibe alguno de estos agentes.

El argatrobán, un inhibidor directo de la trombina metabolizado en el hígado, está disponible como anticoagulante para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis en pacientes con TIH en los EE.UU. -donde también se lo utiliza en la intervención coronaria percutánea con riesgo de TIH-, Islandia y varios países de Europa. Asimismo, se ha demostrado que el argatrobán es un anticoagulante seguro y eficaz en pacientes con antecedentes de TIH.

La dosis recomendada para la mayoría de los pacientes es de 2 µg/kg/min, ajustada para alcanzar un tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) de 1.5 a 3 veces el valor basal. Se recomienda una dosis inicial baja de 0.5 µg/kg/min en pacientes con insuficiencia hepática debido a que éstos presentan una reducción de la depuración de argatrobán de hasta 4 veces respecto de los sujetos sanos. Esta dosis baja es también recomendable en pacientes con insuficiencia cardíaca o luego de la cirugía cardiovascular.

En voluntarios sanos, la depuración de argatrobán es menor en la población con edad entre los 65 y 80 años en comparación con la de sujetos entre los 18 a 45 años (media 4.3 versus 5.0 ml/min/kg). Para evaluar la relación entre la edad y la terapia con argatrobán en pacientes ancianos con TIH o con historia de TIH, se analizaron los datos de estudios multicéntricos. Además, se describen los factores que influyen sobre la dosis, eficacia y seguridad en estos pacientes.

Métodos

Población de pacientes. Seis centros de los EE.UU. aportaron la base de datos de estudios multicéntricos retrospectivos. Esta información refirió que 118 pacientes fueron tratados con argatrobán entre agosto de 2001 y enero de 2005. Se identificaron todos los pacientes mayores de 65 años con diagnóstico o historia de TIH y luego tratados con argatrobán.

Tratamiento y evaluación. Cuando se diagnosticó TIH se interrumpió el tratamiento con heparina. Los pacientes recibieron argatrobán en forma continua por vía intravenosa a una dosis ajustada para alcanzar y mantener el TPTa a 1.5 a 3 veces el valor basal del paciente. Los datos incluyeron un período de seguimiento de 37 días desde el comienzo de la terapia con argatrobán. La evolución clínica incluyó mortalidad, necesidad de amputación, nuevos eventos trombóticos y hemorragia.

Datos analíticos y estadísticos. La edad de 65 años definió al paciente anciano. Se clasificaron 3 grupos de edad: 65 a 74 años, 75 a 84 años y 85 a 94 años. El análisis Kaplan-Meier de tiempo hasta el evento se utilizó para estimar el tiempo medio para alcanzar un TPTa terapéutico. La relación lineal se empleó para analizar la dosis inicial o media de argatrobán y cada una de las variables siguientes: edad del paciente, urea sérica, creatinina sérica, depuración de creatinina y bilirrubina sérica total. El riesgo proporcional de Cox se utilizó para estimar el radio de riesgo del efecto de la edad, la dosis media de argatrobán, el recuento plaquetario, el sexo y el TPTa para el riesgo de nuevos eventos trombóticos.

Resultados

Pacientes

Se identificó de la base de datos a 62 pacientes (32 varones) que recibieron argatrobán para la TIH (con trombosis o sin ésta, n = 54) o por historia de TIH (n = 8) que eran mayores de 65 años. De estos pacientes, 31 (50%) tenían entre 65 y 74 años, 26 (42%), entre 75 y 84 años y 5 (8%) eran mayores de 85 años. Las indicaciones para la administración de heparina fueron: en 31 pacientes, por procedimientos quirúrgicos (cirugía cardíaca en 15 y ortopédica en 10); en 24, por enfermedad coronaria; en 24, por cateterismo cardíaco; y en 19 pacientes, por fibrilación auricular.

En el momento del diagnóstico en los 54 pacientes con TIH, el recuento plaquetario medio fue de 147 000/ml; 13 sujetos tuvieron un evento trombótico relacionado con la TIH. La detección del complejo anticuerpo-heparina-F4P se realizó por test de ELISA en el total de los 62 pacientes, y resultó positiva en el 84% (52 pacientes), negativa en 1 paciente y desconocida o indeterminada en 9. Numerosos sujetos presentaron alteración de la función renal evidenciada como una depuración de creatinina con un valor medio de 36 a 49 ml/min. El TPTa medio fue de 39.9 segundos a las 12 horas antes del inicio del tratamiento con argatrobán.

Terapia anticoagulante

La infusión de argatrobán se inició a una dosis de 1.0 µg/kg/min. La primera medida del TPTa fue evaluada a una media de 5.0 horas luego del inicio de la administración del argatrobán y el TPTa terapéutico se alcanzó dentro de las 11.5 horas de iniciado el tratamiento. El valor medio del TPTa fue de 54.7 segundos (1.8 veces mayor que el valor basal de 30 segundos). Se detectó por análisis de regresión una relación inversa entre la dosis inicial y de mantenimiento de argatrobán y los controles séricos de creatinina. En los últimos 6 días de tratamiento, 27 de los 49 pacientes con datos disponibles (55%) fueron cambiados a la terapia con warfarina, después de una media de 9.7 horas tras el cese de la administración de argatrobán.

Recuento plaquetario

Para los pacientes con TIH, la recuperación plaquetaria se definió por un recuento de plaquetas mayor de 100 000/ml o un incremento de al menos 1.5 veces el valor basal producido a una media de 7.5 días luego del inicio del tratamiento con argatrobán.

Evolución clínica

Dentro de los 37 días de seguimiento, 5 pacientes (8%) presentaron nuevos eventos trombóticos y ninguno sufrió amputación ni hemorragias graves. Se produjeron 13 defunciones (21%). Dos de los nuevos eventos trombóticos y 1 defunción se produjeron durante la infusión de argatrobán. Ningún evento se observó en el grupo de mayor edad. Las tasas de mortalidad y de nuevos episodios de trombosis fueron mayores en pacientes con edades entre los 65 a 74 años. De los 5 pacientes con nuevos eventos trombóticos, 4 tuvieron una TIH y 1 tenía antecedentes de TIH. En 3 de estos casos, los episodios trombóticos sucedieron una vez concluida la terapia con argatrobán; en los 2 pacientes restantes, se produjeron en el cuarto día de la terapia.

De los 13 pacientes que fallecieron, 11 tuvieron una TIH y 2 mostraban historia de TIH. Uno de los pacientes con TIH (75 a 84 años) murió por causa desconocida mientras recibía argatrobán (11 días de tratamiento a una dosis de 0.13 µg/kg/min y con un TPTa de 64.3 segundos) y sin presentar nuevos episodios de trombosis ni hemorragias. Los 12 pacientes restantes murieron concluida la terapia con argatrobán, con una mediana de 7.5 días tras la finalización de ésta y una mediana de tratamiento de 11 días. Se produjeron eventos adicionales que incluyeron 3 pacientes con necrosis de piel.

Por el análisis univariable de Cox, el riesgo de nuevos eventos trombóticos disminuyó en aproximadamente el 10% por cada 0.1 µg/kg/min de incremento de la dosis media de argatrobán. Es posible que por el escaso número de eventos no se haya detectado ningún efecto de la edad, sexo, recuento plaquetario basal o del TPTa sobre el riesgo de nuevos eventos trombóticos.

Discusión

En este trabajo se analizaron retrospectivamente los datos de estudios multicéntricos sobre la dosis de argatrobán, la respuesta del TPTa y la evolución clínica en 62 pacientes mayores de 65 años con TIH o historia de TIH. El período de seguimiento fue variable e incluyó a pacientes seguidos hasta el alta hospitalaria y la muerte. La mediana de seguimiento fue de 37 días. Debido a que la vida media de eliminación del argatrobán es de 39 a 51 minutos, los eventos hemorrágicos -que se produjeron entre 5 y 7 días después de concluida la terapia-, según los autores, no estuvieron relacionados con el tratamiento.

Aunque los pacientes con TIH aguda tienen mayor riesgo protrombótico que aquellos con historia de TIH, en este trabajo fueron evaluados conjuntamente. Los datos demostraron que las dosis recomendadas de argatrobán para TIH o historia de TIH y para la tromboprofilaxis o tratamiento son habitualmente las mismas.

En general, los pacientes ancianos con TIH o historia de TIH alcanzaron una evolución favorable mientras recibían terapia con argatrobán. Trece (21%) defunciones se produjeron en este grupo de pacientes, con sólo 1 muerte durante el tratamiento con argatrobán. Se observaron nuevos eventos trombóticos sólo en 2 de estos casos.

En este trabajo, la tasa de mortalidad por todas las causas guardó relación con la de informes previos de estudios clínicos prospectivos en pacientes con TIH tratados con argatrobán (17% al 23%). En este estudio, no hubo casos de amputación ni de hemorragias graves entre los pacientes ancianos. La nueva tasa de trombosis del 8% encontrada en este grupo se compara favorablemente con informes previos del 6% a 19% en adultos con TIH tratados con argatrobán. La dosis inicial media y la utilizada durante el tratamiento con argatrobán fue de 1.0 µg/kg/min. Se alcanzó el TPTa terapéutico dentro de las 11.5 horas, un período algo menor que el informado cuando la dosis inicial es de 2 µg/kg/min (aproximadamente 3 horas).

Se detectó una relación inversa significativa entre la creatinina sérica y la dosis inicial y media del argatrobán en pacientes ancianos; por cada 0.2 mg/dl de incremento en la creatinina sérica, las dosis inicial y media del argatrobán disminuyeron de modo similar (en 0.08 a 0.09 µg/kg/min). Sólo el 55% de los pacientes cambió de argatrobán a warfarina y muchos hicieron este cambio antes de la recuperación del recuento plaquetario. Este recambio debe realizarse con precaución para evitar la necrosis de piel o gangrena del limbo venoso que se asocia con la administración de warfarina u otros eventos trombóticos relacionados con la TIH.

Conclusión

Los hallazgos de este estudio indican que en pacientes mayores de 65 años que presentan una TIH o historia de TIH, la edad no fue una variable significativamente determinante de los requerimientos de dosis de argatrobán o de la aparición de nuevos eventos trombóticos. En esta cohorte obtenida retrospectivamente de estudios multicéntricos, el argatrobán en una dosis inicial media de 1.0 µg/kg/min, ajustada para alcanzar un TPTa medio de 54.7 segundos durante el tratamiento, proporcionó una terapia anticoagulante adecuada y segura.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica