El Bloqueo de la Vasopresina Corrige la Retención de Agua y la Hiponatremia en la Insuficiencia Cardíaca Congestiva

• AUTOR: LeJemtel TH, Serrano C
• TITULO ORIGINAL: Vasopressin Dysregulation: Hyponatremia, Fluid Retention and Congestive Heart Failure
• CITA: International Journal of Cardiology 120(1):1-9, Ago 2007
• MICRO: El bloqueo de los receptores renales (V2) por las drogas tolvaptan y lixivaptan, y de la combinación de los receptores renales y vasculares (V2/V1A) por el conivaptan, mejora el equilibrio hidrosalino en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Introducción

La vasopresina arginina (VPA), también conocida como hormona antidiurética, cumple un papel central en la regulación del balance hidroelectrolítico. La VPA es un nonapéptido secretado por neuronas del hipotálamo que se proyecta a la glándula pituitaria (hipófisis) en respuesta a los cambios en la osmolaridad plasmática. Los receptores de la membrana celular de la VPA son clasificados como V_1A (expresados sobre el músculo liso vascular y plaquetas), V_1B (pituitario, también conocido como V₃) y V₂ (renal).

La VPA, que modula la reabsorción de agua por el riñón mediante la estimulación de los receptores V₂, es un potente vasoconstrictor; además, estimula la agregación plaquetaria a través de la estimulación de los receptores V_1A. Por lo tanto, cumple un papel importante en el balance hidroelectrolítico, el control del tono vascular y la contractilidad cardiovascular. La desregulación de la secreción de VPA produce la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIHA) y cirrosis, que se asocian con niveles elevados de VPA.

Regulación del balance de agua por VPA

La VPA regula el balance de agua a través de la absorción de agua libre de solutos en los túbulos distales y colectores del riñón, con reducción del flujo urinario. El estímulo para la secreción de VPA en condiciones normales es el incremento de la osmolaridad. La respuesta renal a la estimulación de los receptores V₂ es regulada por una familia de proteínas, las acuaporinas. De las 7 acuaporinas expresadas en el riñón, la acuaporina-2 es el objetivo principal de la ligadura con VPA.

La liberación de VPA también es estimulada a través de los barorreceptores atrial y arterial en respuesta a la hipotensión o depleción de volumen. Una reducción del volumen plasmático o de la presión arterial mayor del 10% o 20% estimula la liberación de VPA. Este estímulo no osmótico es el motivo principal de la secreción de VPA en condiciones patológicas como la ICC.

La desregulación de la secreción de la VPA y el predominio de la liberación no osmótica de ésta por sobre la regulación osmótica sucede en diversas condiciones y produce pérdida de equilibrio de agua e hiponatremia, que se define como una concentración sérica de sodio menor de 135 mEq/l. En el SSIHA, la secreción de VPA no es suprimida cuando la osmolaridad plasmática es inferior al nivel normal. La hiponatremia se produce con frecuencia en estadios avanzados de ICC y en otras enfermedades relacionadas con la desregulación de VPA, como los trastornos pulmonares, tumores y cirrosis descompensada con ascitis.

Desregulación de la VPA en la ICC: hiponatremia y retención de líquidos

En la ICC, los niveles de VPA circulantes están elevados (particularmente en pacientes descompensados y con hiponatremia) y son 2 a 3 veces mayores que en sujetos sanos. Este incremento de la VPA se asocia con incapacidad para excretar agua y contribuye a la progresión de la ICC y a la aparición de hiponatremia mediante la estimulación de los receptores V_1A y V₂. En estos pacientes con ICC, la contractilidad cardíaca disminuida produce una reducción del volumen minuto y de la presión arterial que estimula la retención de agua causada por disminución del filtrado glomerular distal y por el incremento plasmático de los niveles de VPA en respuesta a la estimulación no osmótica.

La liberación no osmótica de VPA se produce en la ICC a pesar del incremento del volumen plasmático debido a la activación de los barorreceptores estimulados por una reducción del estiramiento auricular izquierdo, de la presión arterial, o por ambas causas. El incremento de la activación de barorreceptores promueve una respuesta neurohumoral compensatoria que incluye la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que causa mayor liberación no osmótica de VPA, deterioro hemodinámico real y reducción de la excreción de agua.

La hiponatremia es un predictor independiente de evolución adversa y muerte en la ICC, de lenta evolución en estos pacientes y muchas veces clínicamente asintomática. Cuando la hiponatremia es grave, la supervivencia media de estos pacientes es de pocos meses a pocos años.

Receptores VPA como objetivos neurohormonales para el tratamiento de la hiponatremia en la ICC

Las terapéuticas actuales para corregir la hiponatremia se focalizan en una actividad inapropiada del sistema nervioso simpático y del SRAA, que son 2 de los 3 componentes del eje neurohumoral de la regulación cardiovascular; el tercer componente del eje es la VPA. Los antagonistas de los receptores V_1A y V₂ tienen el potencial de prevenir o revertir la hiponatremia a través de la acuaresis, que es una excreción de agua libre de electrolitos. Los diuréticos, utilizados con frecuencia para tratar la sobrecarga en la ICC, no promueven la excreción de agua libre. Dado que el estímulo no osmótico predomina sobre el osmótico en la ICC secundaria a disfunción sistólica ventricular izquierda, el antagonismo combinado de los receptores V₂ (retención de agua) y V_1A (vasoconstricción) provee un avance terapéutico que tiene el beneficio de prevenir la activación de los receptores V_1A no bloqueados luego de la administración de antagonistas de los receptores V₂.

Antagonistas de los receptores V₂ y V_1A/V₂

La eficacia y tolerabilidad de los antagonistas de los receptores V₂ tolvaptan y lixivaptan, ambos en la última fase del desarrollo clínico, han sido evaluadas en ensayos clínicos con pacientes con hiponatremia que presentan ICC, cirrosis o SSIHA. El antagonista intravenoso de los receptores V_1A/_V2 conivaptan fue aprobado para el tratamiento de la hiponatremia euvolémica en pacientes hospitalizados y evaluado en pacientes con hiponatremia hipervolémica e insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Se ha demostrado en modelos animales de insuficiencia cardíaca que los antagonistas de los receptores VPA, solos o en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, promueven acuaresis, efectos sobre la expresión de la acuaporina-2 y beneficios hemodinámicos.

Farmacología clínica

El tolvaptan es ampliamente metabolizado por el sistema enzimático citocromo P450 CYP 3A4. Menos del 1% de la droga es excretado sin cambios en la orina. La administración concomitante con ketoconazol, un inhibidor del CYP 3A4, puede incrementar el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo del tolvaptan en un 440% y la concentración plasmática máxima (C_máx) en un 250%. La amiodarona y desetilamiodarona no incrementan la concentración del tolvaptan.

Los efectos farmacodinámicos de una dosis oral única del antagonista de los receptores V₂ lixivaptan fueron evaluados en un ensayo aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de dosis escalonadas, que incluyó a 5 pacientes con cirrosis y ascitis. Cuatro pacientes recibieron lixivaptan en 5 dosis únicas ascendentes (25, 50, 100, 200 y 300 mg). El lixivaptan es rápidamente absorbido y alcanza su concentración sérica máxima dentro de la primera hora de administración. La vida media de eliminación es dependiente de la dosis y se encuentra en el intervalo de 9.0 horas (100 mg) a 22.6 horas (200 mg).

Los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del conivaptan (administrado en dosis única por vía oral de 60 mg o intravenosa de 50 mg) fueron evaluados en un estudio abierto, aleatorizado y cruzado que incluyó a 6 voluntarios sanos hombres entre los 21 y 30 años. En esta población, el conivaptan tuvo una biodisponibilidad oral del 44%. La vida media de distribución de la dosis intravenosa fue de 0.15 horas y la C_máx media resultó de 2.681 ng/ml. El conivaptan se mostró como un potente antagonista de los receptores V₂ y débil por los receptores V₁. El efecto máximo del antagonismo fue evidente 2 horas después de la administración y sus efectos farmacodinámicos se prolongaron por 6 horas. El conivaptan, por vía intravenosa u oral, incrementa significativamente el volumen urinario y la osmolaridad urinaria y plasmática.

Eficacia clínica

Tolvaptan. Es un antagonista oral de los receptores V₂ en desarrollo para el tratamiento de la ICC e hiponatremia, 29 veces más selectivo para los receptores V₂ que para los V_1A.

El estudio ACTIV en la ICC (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopresin Antagonist, [Tolvaptan] in Congestive Heart Failure), aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tolvaptan (30 mg, 60 mg o 90 mg) en 319 pacientes hospitalizados con diagnóstico de exacerbación aguda de la ICC. El tratamiento con cualquiera de las 3 dosis evaluadas produjo una reducción significativamente mayor del peso corporal medio a las 24 horas en comparación con el placebo, pero no tuvo efectos sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca a los 60 días. El tolvaptan redujo la mortalidad a los 60 días en pacientes con disfunción renal o congestión sistémica grave, y se asoció con un rápido incremento del sodio sérico y retorno a valores normales, que se mantuvieron durante todo el estudio, con buena tolerabilidad.

Los efectos a corto plazo y largo plazo del tolvaptan en dosis oral de 30 mg/día en pacientes hospitalizados con agravamiento de la insuficiencia cardíaca fueron evaluados en el estudio EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan). La eficacia primaria incluyó el tiempo hasta la muerte por cualquier causa y el tiempo hasta el primer evento de muerte u hospitalización por causa cardiovascular. Se requiere para lograr significación estadística el enrolamiento de 3 600 pacientes. Este estudio destaca la importancia del tratamiento de la hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Lixivaptan. Se trata de un antagonista de los receptores V₂ de administración oral en desarrollo para el tratamiento de la hiponatremia asociada con ICC, cirrosis o SSIHA. Esta afinidad por los receptores V₂ es aproximadamente 100 veces mayor que por los V_1A. En un estudio a doble ciego, controlado con placebo, la eficacia y seguridad de lixivaptan (administrado en una dosis oral única de 10, 30 75, 150, 250 o 400 mg) fueron evaluadas en 42 pacientes con hiponatremia dilucional (sodio sérico igual o mayor de 120 y menor de 140 mEq/l) e insuficiencia cardíaca crónica de clase II/III según la clasificación NYHA. Todas las dosis de lixivaptan mayores de 10 mg produjeron mayor incremento del flujo urinario y excreción de agua libre de solutos dentro de las 2 horas luego de la administración. El lixivaptan demostró una disminución significativa y relacionada con las dosis en la osmolaridad urinaria, pero no tuvo efectos sobre los niveles plasmáticos de renina, norepinefrina, aldosterona, péptido natriurético atrial y endotelina-1. En este estudio, el lixivaptan fue bien tolerado y no se asoció con ningún evento adverso grave.

Conivaptan. La eficacia y seguridad del conivaptan, un antagonista de los receptores V_1A/V₂, han sido evaluadas en pacientes con hiponatremia euvolémica e hipervolémica; el conivaptan tuvo una alta e igual afinidad para ambos receptores. Los efectos hemodinámicos y acuaréticos del conivaptan fueron evaluados en un estudio a doble ciego que incluyó a 142 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III/IV de la clasificación de la NYHA debido a disfunción sistólica ventricular izquierda. Los pacientes continuaron recibiendo una terapia estándar. Una única dosis intravenosa de conivaptan (10, 20 o 40 mg) redujo la presión de enclavamiento capilar pulmonar y la presión auricular derecha, incrementó el volumen urinario y disminuyó la osmolaridad urinaria significativamente más que el placebo, en relación con las dosis administradas. El conivaptan no alteró la presión arterial, el índice cardíaco, la resistencia vascular sistémica y pulmonar o la frecuencia cardíaca y fue generalmente bien tolerado.

Resumen

La desregulación de la VPA cumple un papel importante en la retención de agua e hiponatremia en la ICC y se produce durante la respuesta compensatoria neurohumoral. Los pacientes con hiponatremia e ICC avanzada demostraron elevados niveles de VPA circulante y excreción de acuaporina-2 cuando la liberación de VPA no es apropiadamente bloqueada en condiciones de hipoosmolaridad. Los niveles circulantes elevados de VPA y la hiponatremia fueron factores de pronóstico independiente de una evolución cardiovascular a largo plazo adversa en la ICC. El boqueo de los receptores VPA mejora la excreción de agua libre, reduce la poscarga cardíaca, incrementa el volumen minuto, corrige la hiponatremia en pacientes con ICC e hiponatremia y es bien tolerado como terapia adjunta de la ICC. Por último, constituye un tratamiento promisorio de la hiponatremia y retención de agua en pacientes con ICC, cirrosis o SSIHA.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica