Utilidad de Levosimendán y Prostaglandina E1 en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Crónica que no Toleran el Incremento de la Dosis de Beta Bloqueantes

• AUTOR: Berger M, Moertl D, Pacher R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Levosimendan and Prostaglandin E1 for Uptitration of Beta-Blockade in Patients with Refractory, Advanced Chronic Heart Failure
• CITA: European Journal of Heart Failure 9(2):202-208, Feb 2007
• MICRO: Las infusiones con levosimendán y prostaglandina E1 facilitan el incremento de la dosis de beta bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica avanzada.

Introducción

El beneficio de los beta bloqueantes (BB) ha sido probado claramente en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) de variada gravedad. La mejoría de la función del ventrículo izquierdo y de la supervivencia asociada con los BB tiene correlación con la dosis; por lo tanto, deberían lograrse dosis altas de BB. Los subanálisis del estudio COPERNICUS han mostrado que los pacientes con riesgo más elevado presentaron el mayor beneficio absoluto del tratamiento con carvedilol. No obstante, en aproximadamente 20% de los pacientes, este agente tuvo que ser interrumpido en forma permanente; sólo 50% de estos casos alcanzaron la dosis objetivo y el evento adverso principal fue el agravamiento de la insuficiencia cardíaca (IC). Para alcanzar los beneficios de la terapia con BB sería útil la estabilización de estos pacientes de alto riesgo con terapias adicionales para hacerlos más tolerantes a esta elevación de la dosis y para evitar la descompensación cardíaca.

De acuerdo con los resultados de un metaanálisis, el inodilatador levosimendán parece mejorar la mortalidad en comparación con el agente inotrópico convencional dobutamina en la ICC grave. Los efectos inotrópicos positivos de levosimendán se basan en la sensibilización al calcio de los miofilamentos cardíacos y sus efectos vasodilatadores resultan de la apertura de canales de potasio sensibles a ATP. De este modo, este agente aumenta el gasto cardíaco, reduce las presiones de llenado y disminuye la resistencia vascular sistémica y pulmonar. Además, los efectos antiisquémicos mediante la apertura de canales de potasio puede mejorar el rendimiento miocárdico en la cardiomiopatía isquémica. El levosimendán ejerce sus efectos mediante sus metabolitos activos durante 11 días.

La terapia intravenosa (IV) con prostaglandina (PGE1) también tiene ventajas en comparación con la dobutamina, dado que reduce el riesgo de exacerbaciones de la IC. El vasodilatador reduce las presiones de llenado ventricular y la resistencia vascular sistémica y pulmonar y, como resultado, aumenta en forma indirecta el gasto cardíaco. En pacientes con ICC descompensada, la infusión IV de PGE1 mejora el estado hemodinámico, reduce la excesiva activación neurohumoral y disminuye los síntomas de IC. La PGE1 también tiene efectos angiogénicos en el miocardio de los seres humanos y, en pacientes que recibieron tratamiento crónico con esta droga, se ha observado menor fibrosis cardíaca. Estas propiedades convierten al levosimendán y la PGE1 en agentes potencialmente útiles para la estabilización clínica de pacientes con ICC avanzada y refractaria.

Los autores realizaron un estudio prospectivo, aleatorizado y abierto para investigar si las infusiones reiteradas de levosimendán de duración prolongada o las infusiones crónicas de PGE1 pueden facilitar el incremento de la dosis de BB en pacientes con ICC avanzada, refractaria y con intolerancia al aumento de la dosis de BB.

Métodos

Los investigadores diseñaron un estudio prospectivo, aleatorizado y abierto para comparar infusiones repetidas de levosimendán (cada 4 semanas) con infusiones crónicas de PGE1 como terapia puente para el incremento de la dosis de bisoprolol durante un período de tratamiento de 12 semanas, en pacientes con ICC avanzada que no toleraban el ajuste de la dosis de BB hasta las dosis objetivo.

El criterio de valoración principal del estudio fue el agravamiento de la IC definido por el empeoramiento de la clase funcional, el aumento de peso > 2 kg en 1 semana o signos clínicos de descompensación cardíaca. Por su parte, el criterio de valoración secundario fue el criterio combinado de muerte, trasplante cardíaco de urgencia o la colocación de un dispositivo de asistencia ventricular. Cada semana, un grupo interdisciplinario (2 cardiólogos y 2 cirujanos cardiovasculares) discutió la indicación quirúrgica de cada participante. Al inicio y luego de 3 y 12 meses, se evaluaron los niveles de péptido natriurético tipo B (PNB) y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI, mediante ventriculografía con radionucleidos).

Los criterios de inclusión comprendieron edad entre 18 y 85 años, clase funcional de la New York Heart Association IIIb o IV sin edema, FEVI < 35% en los 3 meses previos, presión capilar pulmonar > 15 mm Hg, índice cardíaco < 2.5 l/min/m², PNB aumentado > 400 pg/ml o péptido natriurético atrial N-terminal > 6 300 fmol/ml e intolerancia al aumento de dosis de BB hasta 10 mg de bisoprolol. La terapia no debía ser modificada en las 2 semanas previas a la aleatorización.

Los criterios de exclusión comprendieron: presión sistólica < 90 mm Hg en posición supina, deterioro grave de la función renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, infarto de miocardio o revascularización coronaria en los 3 meses previos, inflamación aguda o infección, cardiomiopatía hipertrófica y enfermedad valvular obstructiva grave.

El levosimendán tiene una vida media de 1 hora, pero cuenta con metabolitos de acción prolongada (vida media de 81 horas) con efectos de hasta 11 días. Para evitar la acumulación de metabolitos, la infusión se repitió cada 4 semanas. Se comenzó con una dosis de carga de 12 µg/kg durante 10 minutos con presión arterial (PA) ≥ 95 mm Hg seguida de una infusión de 0.1 µg/kg/min durante 24 horas. No se administraron dosis de carga en caso de PA < 95 o ≥ 90 mm Hg. Durante la infusión, si la PA disminuía por debajo de 90 mm Hg pero era ≥ 85 mm Hg, la velocidad de infusión debía reducirse a la mitad y, en caso de PA < 85 mm Hg, el levosimendán debía interrumpirse y podría reiniciarse -a mitad de la dosis- en caso de recuperación de la PA dentro de los 30 minutos.

La PGE1 debe administrarse mediante infusión continua debido a su corta acción. Para prevenir efectos colaterales tempranos, los investigadores emplearon una dosis fija baja de 2.5 ng/kg/min. La medicación fue infundida en forma continua mediante una bomba portátil a través de un catéter Hickman. En caso de reducción de la PA < 90 mm Hg pero > 85 mm Hg durante la infusión, la dosis de PGE1 debía ser reducida a la mitad (1.25 ng/kg/min) y en caso de disminución < 85 mm Hg o aumento de creatinina > 0.5 mg/ml, la PGE1 debía interrumpirse, junto con la sustitución del volumen y la reducción de la dosis de diuréticos, en ausencia de signos de descompensación. En caso de efectos colaterales, la dosis de PGE1 debía reducirse a la mitad y, si persistían los efectos colaterales, debía interrumpirse.

El bisoprolol es un BB beta 1 selectivo que tiene efectos sobre la PA y la frecuencia cardíaca en reposo y durante el ejercicio, relacionados con la dosis (hasta 20 mg/día). La máxima dosis de bisoprolol recomendada para el tratamiento de la hipertensión es 20 mg/d. La dosis de este agente fue aumentada 48 horas después al inicio de la infusión. Los pacientes se encontraban aptos para el incremento de la dosis en caso de PA sistólica > 85 mm Hg, frecuencia cardíaca > 60 latidos por minuto, creatinina sérica < 2.5 mg/dl y ausencia de signos de agravamiento de la IC.

Resultados

Las características de base fueron similares entre ambos grupos. La dosis de bisoprolol aumentó de 4 ± 4 mg a 10 ± 6 mg en los participantes que completaron las 12 semanas dentro del grupo de levosimendán (n = 27; p < 0.0001) y de 4 ± 4 mg a 10 ± 5 mg en el grupo con PGE1 que completaron 12 semanas (n = 32; p < 0.0001). El número total de visitas fue de 246 y 245, respectivamente. Las causas de fracaso del incremento de la dosis de bisoprolol en el grupo tratado con levosimendán fueron hipotensión (n = 52), agravamiento de la IC (n = 60), aumento de creatinina (n = 8) y frecuencia cardíaca < 60 (n = 6). En el grupo con PGE1, las causas incluyeron hipotensión (n = 49), empeoramiento de la IC (n = 35), aumento de creatinina (n = 1) y frecuencia cardíaca < 60 (n = 6). No se pudo incrementar la dosis de bisoprolol en 9 pacientes tratados con levosimendán (23%) y en 2 de los que recibieron PGE1 (6%) durante los 3 meses del estudio (p = 0.03). Estos pacientes que no respondieron al tratamiento no difirieron en forma significativa de aquellos que sí lo hicieron respecto de las características de base. La dosis de furosemida se redujo de 84 a 67 mg/d.

Durante el período de tratamiento de la IC, el 74% de los pacientes tratados con levosimendán y el 44% del grupo de PGE1 empeoraron. Se implantó un dispositivo de asistencia ventricular (DAV) en 18% y 6% de los pacientes, respectivamente. Se realizó trasplante cardíaco en 8% de los pacientes del grupo de levosimendán. El criterio de valoración combinado de muerte o trasplante cardíaco o colocación de DAV se observó en 31% de los pacientes con levosimendám y 11% con PGE1, con una diferencia significativa entre los grupos. En ambos grupos se observó reducción significativa de la frecuencia cardíaca y mejoró la clase funcional. El aumento de la FEVI fue significativo.

Discusión

El presente estudio prospectivo y aleatorizado demostró que tanto la infusión mensual de levosimendán como la infusión crónica con PGE1 facilitan la elevación de la dosis de BB en pacientes con ICC avanzada. La intolerancia a los BB suele resultar de su efecto inotrópico negativo, con reducción de la FEVI que puede conducir a descompensación cardíaca en pacientes con ICC avanzada. Mediante el empleo de fármacos que aumentan el gasto cardíaco, los investigadores pudieron aumentar la dosis de BB en la mayoría de los casos.

A diferencia de las catecolaminas, como la dobutamina, el levosimendán y la PGE1 aumentan el gasto cardíaco mediante mecanismos diferentes de la estimulación de los receptores beta. Los vasodilatadores por vía IV como nitroprusiato de sodio y nitroglicerina, frecuentemente empleados en pacientes con ICC descompensada, reducen la resistencia vascular sistémica y la presión de llenado ventricular y, en forma indirecta, aumentan el gasto cardíaco. La PGE1 presenta ventajas hemodinámicas similares a los vasodilatadores, pero su empleo no es limitado por la aparición temprana de tolerancia o efectos tóxicos.

Si bien el levosimendán es menos efectivo que la PGE1 para el aumento de dosis de bisoprolol, es más fácil de administrar dado que requiere sólo 3 infusiones por vía IV en comparación con la administración crónica de PGE1. No obstante, se requieren internaciones repetidas programadas para el tratamiento con levosimendán.

La elevación de la dosis de bisoprolol hasta 20 mg/d aumentó la FEVI 3% luego de 3 meses y 5% luego de 1 año. Este incremento fue similar en ambos grupos. Los niveles de PNB, un marcador pronóstico, disminuyó significativamente luego de 1 año.

En conclusión, señalan los expertos, las infusiones con levosimendán y PGE1 facilitan el incremento de la dosis de BB en pacientes con ICC avanzada.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología