Niveles del pro-NT BNP y Pronóstico de Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Tratados con Carvedilol o Metoprolol

• AUTOR: Olsson LG, Swedberg K, Poole Wilson P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Prognostic Importance of Plasma NT-pro BNP in Chronic Heart Failure in Patients Treated with a Beta-Blocker: Results from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) Trial
• CITA: European Journal of Heart Failure 9(8):795-801, Ago 2007
• MICRO: El nivel sérico del fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral es un marcador útil para establecer la evolución de la insuficiencia cardíaca; la reducción de sus niveles con un beta bloqueante se asoció con pronóstico favorable.

Introducción

El sistema cardiovascular y otros sistemas están involucrados en el síndrome de insuficiencia cardíaca crónica (ICC). El sistema neuroendocrino es activado por la disfunción ventricular para corregir las alteraciones hemodinámicas, lo que resulta en vasoconstricción, incremento de la frecuencia cardíaca y retención hidrosalina. La activación continua del sistema neuroendocrino constituye un marcador de la gravedad de la insuficiencia cardíaca, del daño cardiovascular y de evolución desfavorable. El bloqueo del sistema simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona reduce la morbilidad y mortalidad por inhibición de la activación neuroendocrina. El valor pronóstico de los marcadores requiere una revaluación.

La molécula precursora del propéptido natriurético cerebral (BNP [brain natriuretic peptide]) se sintetiza en el miocardio y se descompone en un componente fisiológicamente activo de 32 aminoácidos y vida media relativamente corta, el BNP, y en un metabolito inactivo con 76 aminoácidos y prolongada vida media, el pro-NT BNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide). Este último péptido es estable in vitro a temperatura ambiente, lo que permite su uso como herramienta clínica de rutina. Tanto el BNP biológicamente activo como el fragmento inactivo pro-NT BNP reflejan la función hemodinámica y miocárdica y sus niveles son fuertes marcadores del remodelado cardíaco. Ambos pueden utilizarse para excluir un diagnóstico de ICC, como marcador pronóstico y para predecir la respuesta al tratamiento. Los tratamientos eficaces para la insuficiencia cardíaca, como la administración de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y la terapia de resincronización cardíaca, pueden reducir las concentraciones plasmáticas de los péptidos natriuréticos, lo que sugiere que estos marcadores pueden usarse para regir la intensidad del tratamiento.

Asimismo, si bien los beta bloqueantes mejoran el pronóstico de pacientes con insuficiencia cardíaca, sus efectos sobre los péptidos natriuréticos son discutibles. Los pacientes con ICC del Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) recibieron al azar el tratamiento con uno de los beta bloqueantes durante 58 meses. En una gran proporción de estos pacientes, se midieron los niveles del pro-NT BNP en muestras sanguíneas tomadas en la etapa basal y durante el seguimiento para evaluar la importancia pronóstica de éste en la etapa basal en pacientes que recibirían luego terapia con beta bloqueantes y la importancia pronóstica de los cambios en los niveles del pro-NT BNP.

Métodos

En el estudio, aleatorizado y a doble ciego, se comparó al carvedilol con el metoprolol tartrato. Los pacientes seleccionados presentaban insuficiencia cardíaca crónica sintomática (clase II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) y al menos una internación por causa cardiovascular durante los 2 años previos. La fracción de eyección ventricular izquierda debía ser < 0.35 medida en los 3 meses previos. De los pacientes seleccionados,

3 029 fueron asignados al azar a tratamiento con carvedilol en dosis de 3.125 mg 2 veces al día o con metoprolol en dosis de 5 mg 2 veces al día; estas dosis se duplicaron cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis máxima tolerada o el objetivo de una dosis de carvedilol de 25 mg 2 veces al día o de metoprolol de 50 mg 2 veces al día.

Se recolectaron muestras de sangre en un subgrupo de pacientes para medir las concentraciones de pro-NT BNP en la etapa basal y durante el seguimiento. La primera muestra de seguimiento fue planificada al 1 año; la segunda se extrajo 1 año después. Debido a las variaciones en los niveles de participación en este subestudio, se recolectaron 1 559 muestras en la etapa basal y 528 durante el seguimiento. Para minimizar estas variaciones durante el seguimiento, los autores restringieron los análisis a pacientes cuyas muestras fueron extraídas entre los 12 a 36 meses luego de la etapa basal (n = 309), por lo que este análisis se basó en los 1 559 pacientes con muestras basales y en 309 con muestras durante el seguimiento.

Se evaluaron los cambios durante el seguimiento y se determinó un valor umbral para el pro-NT BNP de 400 pg/ml. Este valor fue menor al registrado en pacientes con ICC y mayor al de referencia para mujeres ancianas, que es de 359 pg/ml.

Análisis estadístico

Las variables evaluadas en cada muestra incluyeron edad, sexo, presión arterial sistólica, clasificación de la insuficiencia cardíaca según la NYHA, duración de la insuficiencia cardíaca, fracción de eyección ventricular izquierda, resultados electrocardiográficos, dosis de diuréticos, uso de digitálicos y niveles de hemoglobina, sodio y creatinina. La significación pronóstica del pro-NT BNP fue evaluada por el análisis de regresión de Cox dependiente del tiempo. El nivel de significación fue de 0.05.

Resultados

Se recolectaron muestras de sangre de 1 559 pacientes. Los sujetos incluidos en este subgrupo presentaban con mayor frecuencia insuficiencia cardíaca de clase IV y de origen isquémico o hipertensivo y recibieron más tratamientos con nitratos que con antiarrítmicos.

La mediana de la concentración plasmática del pro-NT BNP en la etapa basal fue de 1 242 pg/ml; para los pacientes asignados al tratamiento con metoprolol, de 1 185 pg/ml y para los tratados con carvedilol resultó de 1 298 pg/ml.

La tasa de mortalidad entre los pacientes con niveles superiores a la concentración mediana de pro-NT BNP fue del 52%, mientras que entre aquellos que tenían niveles inferiores fue del 24% (riesgo relativo [RR]: 2.77; p < 0.0001). En el análisis multivariable, el pro-NT BNP fue un fuerte predictor de la mortalidad por todas las causas.

Las 309 muestras correspondientes al seguimiento se obtuvieron luego de 845 ± 181 días. La mediana de reducción del pro-NT BNP fue de 291 (-73 a 976) pg/ml; la mediana del cambio en porcentaje fue del 37% y la concentración mediana alcanzada, de 603 (201 a 1 546) pg/ml. Entre los pacientes tratados con metoprolol, la mediana de reducción del pro-NT BNP fue de 319 (-66 a 1 036) pg/ml; entre aquellos tratados con carvedilol, ésta resultó de 235 (-96 a 964) pg/ml. La concentración mediana alcanzada pronosticó la mortalidad subsecuente: RR según los niveles de la mediana menores o mayores e inferiores a 5.01 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 2.37-10.93; p < 0.0001). Un porcentaje de reducción en el pro-NT BNP menor que el cambio mediano se asoció con mayor riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular subsecuente, pero no con el de mortalidad por todas las causas (p = 0.067).

Los pacientes con una concentración de pro-NT BNP por debajo del nivel de umbral (400 pg/ml) en la etapa basal tuvieron una mortalidad significativamente menor que aquellos que no lo tenían (RR: 0.35; IC: 0.26-0.47; p < 0.0001). Los datos observados en los 309 pacientes analizados en la etapa basal y durante el seguimiento marcan una tendencia de la mortalidad relacionada con el nivel de pro-NT BNP < 400 pg/ml, lo que se correspondió con los datos de poblaciones más grandes. En el seguimiento, una concentración del pro-NT BNP < 400 pg/ml se asoció con una subsecuente menor mortalidad por todas las causas (RR: 0.32; IC: 0.15-0.69; p = 0.004). Los pacientes que en la etapa basal tenían una concentración de pro-NT BNP < 400 pg/ml (n = 57) y que durante el seguimiento tuvieron un incremento superior a 400 pg/ml (n = 17) presentaron peor pronóstico. Los pacientes con un nivel de pro-NT BNP igual o mayor de 400 pg/ml en la etapa basal (n = 252) y que alcanzaron durante el seguimiento una concentración por debajo de 400 pg/ml de pro-NT BNP (n = 81) tuvieron mejor pronóstico en comparación con aquellos que continuaron con niveles altos (RR: 0.35; p = 0.017). Cuando los pacientes fueron divididos según la mediana de los niveles de pro-NT BNP, se observó una tendencia (p = 0.052) a la reducción de la mortalidad en aquellos tratados con carvedilol en comparación con metoprolol, sólo en pacientes con un nivel por encima del valor de la mediana.

Discusión

Los resultados de este estudio confirman lo señalado en informes previos sobre el incremento de la mortalidad en pacientes con ICC y niveles plasmáticos elevados de pro-NT BNP. Además, la permanencia de estos niveles altos durante el seguimiento se asocia con incremento de la mortalidad. Los niveles de BNP varían ampliamente dentro del mismo grupo de pacientes con similar disfunción ventricular sistólica. Los factores que contribuyen a esta confusión son la disfunción diastólica, las anormalidades valvulares, el clearance de creatinina, la edad, el sexo y la presencia de arritmias auriculares.

Diversos estudios han evaluado el impacto pronóstico de las mediciones seriadas de BNP en la insuficiencia cardíaca aguda y en pacientes clínicamente estables. Maeda y colaboradores y O’Brien y colaboradores demostraron que los niveles de pro-NT BNP antes del alta hospitalaria pronostican la supervivencia a corto plazo en pacientes internados por insuficiencia cardíaca aguda. Cheng y colaboradores informaron que los niveles absolutos de BNP en la etapa basal y durante el seguimiento pronostican la mortalidad o la reinternación hospitalaria a los 30 días. Por otra parte, un segundo análisis del estudio Val-HeFT demostró que el 27% de los pacientes con niveles de BNP por encima de la mediana durante el seguimiento alcanzó el parámetro principal de morbilidad y mortalidad cardiovascular, en tanto que esta cifra fue del 8% en aquellos que permanecieron con niveles menores a la mediana. Los pacientes que en la etapa basal presentaban valores inferiores a la mediana y que aumentaron durante el seguimiento tuvieron un pronóstico similar a aquellos con valores persistentemente elevados (26%).

El presente estudio confirma el valor pronóstico de la medición seriada de los niveles de pro-NT BNP en pacientes con ICC tratados con beta bloqueantes. Además, demostró que los pacientes que alcanzan niveles menores de pro-NT BNP tuvieron mejor pronóstico. El valor de estos niveles para establecer la intensidad del tratamiento ha sido evaluado previamente, pero en un pequeño número de pacientes.

Efecto del beta bloqueante sobre las concentraciones de pro-NT BNP

El tiempo de llenado diastólico se prolonga por acción del beta bloqueante y se asocia con un efecto inotrópico negativo que puede producir estrés en la pared ventricular izquierda y afectar la secreción de BNP. En el subestudio neurohormonal del COPERNICUS, los niveles pro-NT BNP en pacientes tratados con carvedilol aumentaron al mes de iniciada la terapia y disminuyeron durante los 6 meses de seguimiento. En el estudio CHRISTMAS (n = 305), el carvedilol incrementó los niveles de BNP, pro-NT BNP y NT-ANP (péptido natriurético auricular N-terminal) durante 6 meses en pacientes con disfunción ventricular izquierda isquémica. En un estudio reciente, 16 pacientes con insuficiencia cardíaca leve y estable fueron asignados al azar a recibir metoprolol succinato o placebo, con un seguimiento de 6 meses; los niveles de ANP, BNP y su versión N-terminal se incrementaron durante el período estudiado. La diferencia principal entre los estudios mencionados y el presente trabajo es la duración del seguimiento, con un promedio de más de 2 años entre la primera y segunda muestra.

Conclusiones

La concentración plasmática del pro-NT BNP es un importante marcador pronóstico de la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes que reciben tratamiento estándar que incluye a los beta bloqueantes. Sus mediciones repetidas son útiles para evaluar la evolución del paciente. Los niveles persistentemente altos de pro-NT BNP iniciado el tratamiento deberían tenerse en cuenta para efectuar intervenciones mayores con agentes farmacológicos y dispositivos que puedan mejorar el pronóstico.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología