Utilidad de los Bloqueantes de los Receptores Tipo 1 de la Angiotensina II en la Prevención y el Tratamiento de la Diabetes

• AUTOR: Mathur G, Noronha B, Rodrigues E y Davis G
• TITULO ORIGINAL: The Role of Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers in the Prevention and Management of Diabetes Mellitus
• CITA: Diabetes, Obesity and Metabolism 9(5):617-629, Sep 2007
• MICRO: Los bloqueantes de los receptores tipo 1 de la angiotensina II desempeñan un papel significativo en la prevención y el tratamiento de la diabetes, en particular en retrasar la aparición y progresión de las complicaciones.

Introducción

La epidemia de diabetes (DBT) afecta al 3% a 5% de la población adulta occidental y continúa en aumento con una velocidad alarmante. La DBT tipo 2 (DBT2) representa 90% de los casos de DBT y se está diagnosticando en personas de menor edad. El aumento de la incidencia de esta enfermedad se acompaña por la epidemia de obesidad concomitante.

Los bloqueantes de los receptores de angiotensina II tipo 1 (BRA) ejercen varias acciones sobre el sistema cardiovascular (CV) y tienen efectos beneficiosos sobre la DBT, la disfunción endotelial (DE) y el ictus.

Mecanismo de acción

El sistema renina-angiotensina (SRA) desempeña un papel importante en la regulación de la presión arterial (PA) y en las funciones cardíacas y vasculares. La renina liberada por el riñón convierte el angiotensinógeno en angiotensina I, que es escindida por la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) en angiotensina II (AT II), que actúa sobre los receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2) de angiotensina.

La estimulación de receptor AT1 promueve la vasoconstricción, la síntesis y secreción de aldosterona (ALDO), la reabsorción tubular de sodio, la secreción de vasopresina, la hipertrofia y contractilidad cardíaca, la proliferación de músculo liso vascular, la actividad noradrenérgica periférica y la formación de matriz extracelular. También reduce el flujo sanguíneo renal y la síntesis de renina. Por su parte, los receptores AT2 están involucrados en la regulación del desarrollo tisular fetal; el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares; la apoptosis; el remodelamiento cardíaco; la regeneración neuronal y, posiblemente, la vasodilatación. También se ha descrito el SRA tisular, que puede ser activado por vías dependientes o no dependientes de la ECA y desempeña un papel significativo en la regulación de las funciones cardíaca, vascular y renal en la DBT.

Efectos colaterales y tolerabilidad

Los efectos colaterales de los BRA suelen ser leves e incluyen cefalea, mareos, náuseas y diarrea. En general, muestran excelente tolerabilidad, similar a la del placebo. La ECA degrada a la bradiquinina, que es el mecanismo asociado con la tos seca inducida por los inhibidores de la ECA (IECA); esto no se observa con los BRA. El angioedema, otra posible complicación grave de los IECA, también es menos frecuente con los BRA; por lo tanto, estos últimos deben emplearse con precaución en los pacientes que presentaron angioedema por IECA.

Terapia combinada

Los IECA presentan efectos beneficiosos en el tratamiento de la hipertensión (HT), la insuficiencia cardíaca (IC) y la nefropatía diabética (ND), si bien su uso prolongado puede derivar en la pérdida de algunos de estos efectos por el mecanismo de «escape de AT». La base teórica señala que las enzimas alternativas como quimasa, el activador tisular del plasminógeno y la catepsina G, comienzan a sintetizar AT II. Los BRA actúan luego en la cascada de AT, a nivel de los receptores TAI, por lo que no se ven afectados por su mecanismo de escape. La combinación de IECA y BRA es una opción farmacológica interesante.

Varios estudios sobre HT han mostrado que el bloqueo dual del SRA con IECA y BRA es seguro y más eficaz que el empleo de monoterapia, en particular en los pacientes con DBT o microalbuminuria. Dos estudios hallaron que la terapia combinada puede provocar un efecto sinérgico en los pacientes con IC crónica, con la reducción del criterio de valoración combinado de mortalidad y morbilidad. En los pacientes con ND, la combinación de IECA y BRA ha resultado segura y eficaz para la reducción de la albuminuria y de la PA, con una acción renal y cardioprotectora adicional en comparación con la monoterapia. Sin embargo, otro estudio no mostró mayor beneficio de la combinación de captopril y valsartán sobre la monoterapia con cada uno y se asoció con mayor incidencia de efectos colaterales. Se requieren más investigaciones para identificar qué subgrupos de pacientes podrían beneficiarse del bloqueo del SRA.

Prevención de la DBT2

Existen pruebas de que la DBT2 puede evitarse mediante intervenciones sobre el estilo de vida, como aumento de la actividad física, modificación alimentaria y pérdida modesta de peso. Las intervenciones farmacológicas con eficacia comprobada incluyen metformina, acarbosa, tiazolidinedionas, orlistat y estrógenos. La inhibición del SRA con IECA o BRA tiende a reducir la incidencia de DBT2 en los pacientes con HT o IC congestiva. Los posibles mecanismos de los efectos de los BRA en el retraso del inicio de la DBT2 comprenden mejoría de la sensibilidad a la insulina (SI) y de la secreción de insulina. Los mecanismos sobre la SI incluyen aumento del flujo circulatorio a través de la microcirculación del músculo esquelético, reducción de la actividad simpática, aumento de la translocación de GLUT 4 a la membrana, reducción del nivel de ácidos grasos, aumento de adiponectina y actividad parcial sobre PPAR-γ (telmisartán).

Estas acciones son relevantes en el contexto del síndrome metabólico, con el potencial de beneficios hemodinámicos y bioquímicos con BRA. Se ha sugerido la presencia de SRA tisular en los adipocitos y que la AT II desempeña un papel en el control de la masa de tejido adiposo. La insulina estimula la cascada del SRA en los adipocitos subcutáneos, lo que es reducido por la rosiglitazona (agonista PPAR-γ).

ND

Es la causa principal de enfermedad renal terminal (ERT) en el mundo occidental: representa un tercio de todos los casos de ERT y afecta a 20-40% de los pacientes con DBT1 y a 20% de aquellos con DBT2. Se caracteriza por aumento de la PA, reducción de la filtración glomerular y aumento de la excreción urinaria de proteínas. Los factores de riesgo para ND abarcan hiperglucemia, HT, aumento del nivel de AT II, proteinuria, dislipidemia, tabaquismo y anemia. El tratamiento consiste en mantener niveles de PA < 130/85 mm Hg en pacientes sin proteinuria y < 125/75 mm Hg en aquellos con microalbuminuria o ND manifiesta. La disminución de la albuminuria residual hasta el menor nivel alcanzable debería considerarse la meta de los tratamientos renoprotectores. Los agentes que inhiben el SRA son eficaces para reducir el riesgo de progresión de la ND, un resultado independiente de su efecto antihipertensivo.

En pacientes con DBT1 y nefropatía, las pruebas muestran el efecto beneficioso de los IECA en detener la elevación de la PA y la albuminuria, y en preservar la depuración de creatinina. El bloqueo dual del SRA podría ser superior a la dosis máxima recomendada de IECA y ofrecería protección renal y CV adicional en estos pacientes.

Los beneficios del tratamiento con BRA en los pacientes con DBT2 se observan en los que son hipertensos y en los que no, y con todos los niveles de albuminuria. Existen pruebas sustanciales de la evolución CV favorable con el empleo de BRA en pacientes con DBT2 con nefropatía. Dada la falta de información respecto de la renoprotección con IECA en los pacientes con DBT2, hasta el momento los BRA pueden considerarse el tratamiento de primera línea en este contexto.

El SRA sistémico se encuentra inhibido en la DBT, pero el SRA tisular renal puede ser activado por la hiperglucemia, con estimulación de la síntesis local de AT II. La acción de la AT II sobre los receptores AT1 renales conduce a incremento de la resistencia vascular, reducción del flujo sanguíneo renal y estímulo de la síntesis de matriz extracelular, con aparición y progresión de la ND. La activación de AT2 renales se asocia con la síntesis de óxido nítrico (ON), estimulación de la natriuresis e inhibición del crecimiento celular y síntesis de la matriz. Varios estudios han mostrado reducción del número de receptores AT1 y AT2 renales, lo que sugiere que el equilibrio entre los eventos de señalización celular mediados por AT1 y AT2 podría ser determinante de la velocidad de progresión de la ND y que la estimulación de AT2, pero no de AT1 en relación con el empleo de BRA, podría contribuir a las propiedades beneficiosas de estos agentes.

Retinopatía diabética

La retinopatía es una complicación microvascular grave de la DBT y la causa principal de ceguera en adultos < 65 años en Occidente; representa cerca de 50% de los casos de ceguera por año. Es más prevalente en los pacientes con DBT1 que con DBT2. Luego de 15 a 20 años de enfermedad, 60% de los pacientes con DBT1 presenta retinopatía proliferativa, en comparación con 5% de aquellos con DBT2. En estos últimos, la pérdida de la visión suele asociarse con maculopatía, que es menos tratable con fotocoagulación con láser. La aparición y la progresión de la retinopatía diabética (RD) se asocian con la duración total de la DBT y el nivel de control glucémico. La elevación de la PA sistólica es un factor de riesgo moderado para RD. En el estudio UKPDS, el control estricto de la PA se asoció con reducción del 34% de la progresión de retinopatía y del 47% del riesgo de deterioro de la agudeza visual en relación con la reducción de 10/5 mm Hg de la PA.

La fotocoagulación panrretiniana es el tratamiento de elección de la retinopatía de alto riesgo. Existe creciente interés sobre el efecto del bloqueo del SRA con IECA o BRA en pacientes con diferentes estadios de RD.

DE en la DBT

El endotelio desempeña un papel importante en la regulación del tono vascular; la adhesión de leucocitos y plaquetas; la proliferación del músculo liso; y la actividad fibrinolítica, trombolítica y antiinflamatoria. Muchas condiciones que predisponen a aterosclerosis -hipercolesterolemia, HT, DBT y tabaquismo- se asocian con DE. La DBT se relaciona con aterosclerosis acelerada y aumento del riesgo CV. La pérdida del papel modulador del endotelio podría estar involucrada en la patogenia de las complicaciones vasculares de la DBT. La vasodilatación mediada por ON derivado del endotelio está alterada en las DBT1 y DBT2. La hiperglucemia, la resistencia a la insulina, el aumento de la agresión oxidativa y la dislipidemia diabética pueden contribuir a la DE.

El SRA cumple una función significativa en la aparición y progresión de la DE en la DBT. La AT II es sintetizada por el endotelio y tiene influencia directa sobre la función endotelial. La inflamación vascular conduce a activación del SRA tisular, con activación de los receptores AT II y DE progresiva.

La mayoría de los efectos perjudiciales de la AT II están mediados por los receptores AT1, cuya expresión aumenta en condiciones como hipercolesterolemia, hiperinsulinemia y déficit de estrógenos. Por lo tanto, los BRA que inhiben la AT1 y permiten la estimulación de AT2 son útiles para el manejo de la DE.

Conclusión

Los BRA desempeñan un papel significativo en la prevención y el tratamiento de la DBT, en particular en retrasar la aparición y progresión de las complicaciones.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología