Los Productos Finales de la Glicosilación Avanzada Intervienen en la Progresión de la Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR: Hartog J, Voors A, van Veldhuisen D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Advanced Glycation End-Products (AGEs) and Heart Failure: Pathophysiology and Clinical Implications
• CITA: European Journal of Heart Failure 9(12):1146-1155, Dic 2007
• MICRO: La acumulación de productos finales de la glicosilación avanzada se asocia con la progresión de la disfunción cardíaca, sobre todo en pacientes con diabetes y en aquellos con insuficiencia renal.

Introducción

Los productos finales de la glicosilación avanzada (PFGA) derivan de una reacción no enzimática entre azúcares y proteínas, llamada reacción de Maillard. Actualmente se considera que los PFGA cumplen un papel importante en la fisiopatología de diversas enfermedades. Está documentado que se acumulan en el cuerpo con la edad y que se encuentran en concentraciones elevadas en los pacientes con diabetes. En esta población, la acumulación de PFGA conduce a la disfunción endotelial. También se observó que estos productos se encuentran en altas concentraciones en pacientes con insuficiencia renal, en individuos sometidos a altos niveles de agresión oxidativa y en aquellos que con consumo elevado de PFGA.

En el presente trabajo se expone la fisiología de los PFGA y el papel que cumplen en la fisiopatología y la progresión de la enfermedad cardíaca.

Aspectos básicos químicos y fisiológicos de los PFGA

El primer paso de la reacción de Maillard es la unión de un azúcar, como la glucosa, al grupo amino de una proteína para formar un compuesto denominado base de Schiff. Luego, esta base se estabiliza y forma el producto de Amadori, como sucede en la generación de la hemoglobina glicosilada. El producto de Amadori sufre un rearreglo y da lugar a la formación irreversible del PFGA. El paso final de la reacción de Maillard se produce como consecuencia de la agresión oxidativa. En este paso intervienen las especies reactivas de oxígeno (ERO). A su vez, los PFGA aceleran la oxidación, por lo tanto, favorecen su propia producción. Estos procesos son especialmente importantes en los pacientes diabéticos. Existen, además, otros mecanismos de formación de los PFGA en los que intervienen como intermediarios azúcares y lípidos oxidados, también llamados compuestos carbonilos; éstos se generan a partir de la reacción de los hidratos de carbono o de los lípidos con las ERO, que luego pueden reaccionar con las proteínas y formar los PFGA.

Los PFGA se pueden detectar en muestras de sangre y de tejidos a través de técnicas de espectrometría de masas, como la espectrometría de masa con cromatografía líquida, que es el método más exacto. Otros métodos son la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC [high performance liquid cromatography]), inmunoanálisis unidos a enzimas (ELISA), diversas técnicas inmunohistoquímicas y otras técnicas basadas en las propiedades fluorescentes de los PFGA. Cabe destacar que los métodos presentan distintas limitaciones. En el caso de la HPLC, a pesar de su exactitud relativa, se requiere demasiado tiempo. Por otro lado, existen algunas complicaciones en la estandarización de los ELISA. En cuanto a las técnicas de fluorescencia, requerían prácticas invasivas sobre el paciente y recién ahora se están adaptando para su uso clínico. Por último, las técnicas inmunohistoquímicas no están siempre disponibles. Por lo mencionado, la diferencia en la exactitud de los distintos métodos debe tenerse en cuenta en el momento de interpretar los datos.

Los PFGA se acumulan en todo el cuerpo, esto incluye la piel y los tejidos neural, vascular, renal y cardíaco. Se pueden encontrar tanto dentro de las células como en los compartimientos extracelulares. En los pacientes con diabetes hay una acumulación acelerada como consecuencia de los altos niveles de glucosa. La insuficiencia renal también contribuye a su acumulación debido al decaimiento en la depuración de éstos por parte del riñón, combinada con el aumento de la agresión oxidativa. Otras fuentes que favorecen el incremento de los niveles de PFGA son el hábito de fumar y el consumo de ciertos alimentos.

Efectos fisiopatológicos de los PFGA que pueden causar o acelerar la insuficiencia cardíaca

Los PFGA pueden contribuir a la progresión de la insuficiencia cardíaca por 2 mecanismos: el primero se da a través de los cambios fisiológicos producidos como consecuencia de la unión de los PFGA a las proteínas de la matriz extracelular. El segundo, mediante la interacción con los receptores de PFGA, que provoca diferentes cambios en el miocardio y en el tejido vascular.

PFGA y disfunción diastólica

La unión de las proteínas de la matriz extracelular asegura la integridad del tejido sin comprometer su flexibilidad. Los PFGA pueden unirse en forma covalente entre sí, dando lugar a la formación de uniones adicionales entre las proteínas de la matriz como el colágeno, la laminina y la elastina. Este tipo de unión incrementa la rigidez de la matriz proteica y lleva a la disfunción diastólica. Otro mecanismo que conduce a la disfunción diastólica es la unión de los PFGA a sus receptores, que fueron identificados en numerosos tipos celulares. El receptor más importante es el de PFGA, que induce fibrosis a través de la estimulación del factor de crecimiento transformante beta. Además, la activación de este receptor interviene en el metabolismo del calcio en los miocitos del músculo cardíaco.

PFGA y disfunción sistólica

La unión de los PFGA con sus receptores puede inducir aterosclerosis, trombosis y vasoconstricción. Los péptidos PFGA solubles pequeños se pueden unir a las lipoproteínas de baja densidad (LDL [low-density lipoprotein]) y convertirlas en partículas más aterogénicas y con menor capacidad de ser reconocidas por sus receptores, lo que dificulta su depuración. Además, las LDL modificadas tienen mayor afinidad por el receptor de macrófagos, lo que facilita la formación de células espumosas.

El empleo de fármacos que degradan PFGA y de inhibidores de su formación en modelos de animales con diabetes mostró una regresión de la placa de aterosclerosis.

PFGA y disfunción vascular

Los PFGA pueden inducir disfunción endotelial porque reducen la disponibilidad de óxido nítrico, el vasodilatador más importante del organismo. Además, estimulan la producción de endotelina-1, un potente vasoconstrictor. Por otro lado, el tono vascular está influido por las uniones de los PFGA entre sí, como en el caso del miocardio. En los seres humanos se observó que los niveles plasmáticos de PFGA se relacionaban con la disfunción endotelial y que el tratamiento con fármacos que los degradaban mejoraba la funcionalidad arterial.

Resultados de los estudios en animales y seres humanos

Insuficiencia cardíaca diastólica

En diversos trabajos llevados a cabo en ratas, se observó que la función diastólica se correlacionó con los niveles de carboximetilisina, que es un PFGA bien estudiado. Resultados similares se obtuvieron en pacientes con diabetes tipo 1. Otros autores demostraron que en ratas con diabetes había una disminución de la distensibilidad del ventrículo derecho. Por otro lado, evaluaron si los fármacos captopril (antihipertensivo) y aminoguanidina (inhibidor de la formación de PFGA) podían mejorar la función diastólica. Observaron que esta última mejoraba la distensibilidad miocárdica, en tanto que no encontraron mejoría en los animales tratados con captopril. Hasta el momento, no existen publicaciones en seres humanos sobre el papel de la aminoguanidina en la función diastólica. Cabe destacar que este fármaco es tóxico y también inhibe la síntesis de óxido nítrico. Una alternativa es el alagebrium (ALT-711), que rompe las uniones de los PFGA. En un estudio reciente, su empleo en perros adultos que presentaban congestión ventricular izquierda mostró una reducción significativa de la congestión relacionada con la edad. Los efectos de ALT-711 también fueron investigados en los seres humanos. En un estudio en el que se trataron 23 pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica estable, se observó reducción de la masa ventricular izquierda y mejoría de la función diastólica. Actualmente, se está llevando a cabo un estudio con mayor número de pacientes. Los resultados preliminares confirman los hallazgos del estudio anterior.

Insuficiencia cardíaca sistólica

En los estudios en los que la función ventricular sistólica era normal, la reducción de los niveles de PFGA no tuvo ningún efecto sobre la función sistólica. Cabe destacar que el tratamiento de los PFGA mejora esa función en los animales con disfunción sistólica. El tratamiento con ALT-711 en perros diabéticos con marcada disfunción sistólica ventricular izquierda y congestión aórtica normalizó la función sistólica ventricular izquierda y redujo la congestión aórtica y la masa del ventrículo izquierdo. Otros autores investigaron el efecto de los fármacos C16 (actúan al mismo nivel que ALT-711) y ALT-711 en ratas con diabetes y disfunción cardíaca. Ambos fármacos mejoraron el rendimiento cardíaco, redujeron la resistencia periférica total e incrementaron la distensibilidad arterial sistémica.

Por último, está documentado que los pacientes receptores de un trasplante de corazón presentan mayores niveles de PFGA que los controles.

Discusión

La información detallada en el presente trabajo sugiere que los PFGA intervienen en la progresión de la insuficiencia cardíaca sistólica y diastólica.

El primer paso de la reacción de Maillard depende de los niveles de glucemia; en consecuencia, los pacientes diabéticos son más propensos a la acumulación de PFGA. Como el paso final de la reacción de Maillard es catalizado por la agresión oxidativa, los antioxidantes podrían inhibir este paso. Otros fármacos que lo inhiben son los inhibidores de la formación de PFGA. Tanto estos inhibidores como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II mostraron efectos inhibitorios sobre la formación de PFGA. Por otro lado, los fármacos que degradan los PFGA rompen las uniones entre éstos y pueden reparar los tejidos dañados por ellos.

Otras alternativas para reducir los niveles de PFGA consisten en abandonar el hábito tabáquico y consumir dietas reducidas en PFGA. Además, la interacción de los PFGA con los receptores se puede modular de diversas maneras. Por un lado, los PFGA pueden ser depurados con formas solubles de receptores y, por otro lado, se pueden bloquear los receptores mediante el uso de anticuerpos. Por último, los pasos de señalización intracelular pueden ser inhibidos con distintos fármacos.

Los efectos del ALT-711 no sólo están restringidos al tejido endotelial o miocárdico, ya que este agente también puede actuar en la piel y el riñón. Los inhibidores de PFGA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II inhiben la formación de los PFGA.

Es bien conocido que los pacientes con diabetes y aquellos con insuficiencia renal presentan niveles elevados de PFGA. Este incremento se asocia con una reducción en la expectativa de vida y posiblemente contribuya al incremento de la prevalencia de la insuficiencia cardíaca en estas condiciones.

Conclusión

En este trabajo se presentó información sobre el papel de los PFGA en la progresión de la insuficiencia cardíaca y parecen ser el nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. En particular, los fármacos que degradan los PFGA, como el ALT-711, se muestran como las mejores alternativas para el tratamiento futuro de esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología