Beneficios de la Utilización de Fondaparinux en Síndromes Coronarios Agudos

• AUTOR: Blick SK, Orman JS, Wagstaff AJ y Scott LJ
• TITULO ORIGINAL: Fondaparinux Sodium: A Review of its Use in the Managment of Acute Coronary Syndromes
• CITA: American Journal of Cardiovascular Drugs 8(2):113-125, 2008
• MICRO: El fondaparinux aparece como una opción válida en pacientes con síndromes coronarios agudos, con la ventaja de requerir una sola dosis diaria y de provocar menos hemorragias.

Introducción

El síndrome coronario agudo (SCA) es todavía un grave problema de salud pública, ya que abarca hasta un 30% de todas las admisiones hospitalarias. Aproximadamente el 38% de los SCA son cuadros de angina inestable (AI), 30% de infarto agudo de miocardio (IAM) sin supradesnivel persistente del segmento ST (NSTEMI) y 25% de IAM con supradesnivel persistente del segmento ST (STEMI). Para su tratamiento anticoagulante se utiliza heparina no fraccionada (HNF) o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Si bien ambos son eficaces, el uso de HBPM es más beneficioso.

El fondaparinux sódico (FS), inhibidor indirecto del factor Xa, se diferencia de la HNF y de la HBPM en que no tiene efectos directos significativos sobre la actividad del factor II (trombina) o la agregación plaquetaria. Por su parte, también ha demostrado ser más eficaz que la enoxaparina en la prevención del tromboembolismo venoso luego de una cirugía ortopédica. En este trabajo, los autores analizaron las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad del FS en pacientes con SCA.

Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas

El FS evita la formación y el crecimiento de trombos, al interrumpir la cascada de la coagulación mediante la inhibición en forma selectiva del factor Xa en el nivel de la cascada en el que se unen las vías extrínseca e intrínseca. Los datos disponibles sugieren que el FS previene la formación del complejo protrombínico, más de los que inhibe el factor Xa en dicho complejo.

En dosis terapéuticas, el FS no tiene efectos significativos sobre los parámetros de la coagulación, como el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT), el tiempo de protrombina y el tiempo de sangría. Si bien se ha demostrado in vitro que el FS inhibe los factores VIIa y IXa, su actividad sobre ellos puede ser despreciable. En concentraciones terapéuticas, el FS no tiene efectos sobre el factor IIa (trombina) o la agregación plaquetaria, lo que lo diferencia de la HNF y la HBPM.

Desde el punto de vista farmacocinético, el FS es una droga de absorción rápida y de una biodisponibilidad del 100% luego de la administración por vía subcutánea. En pacientes ancianos, la farmacocinética es lineal con dosis de entre 2 y 8 mg. El tiempo necesario hasta lograrse la concentración máxima (C_máx) fue de 1.5 a 2.6 horas según algunos estudios, y se alcanzan concentraciones estables luego de 3 a 4 días de tratamiento. El fármaco tiene un volumen de distribución de 8.2 a 10.2 l y se une a la antitrombina circulante con un patrón dependiente de la dosis.

La eliminación del FS es esencialmente renal y, luego de la administración de una dosis subcutánea de 2.5 mg, la vida media es de 17 horas en individuos jóvenes y de 21 horas en los ancianos. En pacientes con insuficiencia renal, la eliminación es 1.2 a 1.4 veces menor si el clearance de creatinina es de 50 a 80 ml/min, aproximadamente 2 veces menor si es de 30 a 50 ml/min y 5 veces inferior en aquellos con deterioro grave de la función renal y un clearance < 30 ml/min; en estos sujetos la vida media de la droga se prolonga (hasta 29 a 72 horas). El clearance de FS es modificado por el peso corporal, con un aumento del 9% por cada 10 kg de aumento de peso y una disminución de aproximadamente el 30% en pacientes que pesan menos de 50 kg.

Se han estudiado las interacciones del FS con algunas drogas, sin observarse interacciones significativas con la warfarina, la aspirina, la digoxina o el piroxicam.

Eficacia terapéutica

Pacientes con AI o NSTEMI

En el estudio PENTasaccharidae in Unestable Angina (PENTUA), se compararon distintas dosis diarias de FS con 1 mg/kg de enoxaparina dos veces al día. No se observaron diferencias entre las dosis y se empleó la más baja de éstas (2.5 mg/día) en los ensayos siguientes.

En el estudio Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS-5) se comparó la eficacia del FS frente a 1 mg/kg de enoxaparina dos veces al día durante 8 días, en pacientes con AI o NSTEMI, enzimas cardíacas elevadas o isquemia demostrada por cambios electrocardiográficos. El criterio principal de valoración fue la mortalidad, IAM o isquemia refractaria. El FS no fue inferior a la enoxaparina en ninguno de los dos estudios mencionados, durante los primeros 9 días de tratamiento y no se observaron diferencias con dosis entre 2.5 y 12 mg/día. Sin embargo, la tasa de mortalidad a 30 y 180 días y de accidente cerebrovascular (ACV) a 180 días fue significativamente inferior en los pacientes tratados con FS con respecto de los que recibieron enoxaparina (p < 0.05 para todas las comparaciones).

Pacientes con STEMI

En el estudio Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-6) se aleatorizaron pacientes con STEMI de menos de 12 a 24 horas de evolución, para recibir FS o el tratamiento habitual (HNF o placebo). Se dividió a los participantes en dos grupos: en el grupo 1, se aleatorizó entre 2.5 mg/día de FS y placebo, mientras que en el grupo 2 se hizo entre 2.5 mg/día de FS y HNF. El criterio principal de valoración fue la combinación de mortalidad o reinfarto a 30 días. A su vez, se evaluaron como criterios secundarios de valoración la combinación de mortalidad o reinfarto a los 9 días del estudio y al final de éste y cada uno de los componentes individuales por separado.

El tratamiento con FS redujo significativamente la incidencia del criterio principal de valoración respecto del tratamiento habitual (9.7% frente al 11.2%; p < 0.01). La reducción del riesgo relativo a los 9 días, 30 días y al final del estudio fue del 17%, 14% y 12%, respectivamente. El análisis de los criterios de valoración secundarios también resultó favorable para el FS, con una disminución significativa de la aparición de todos los parámetros analizados, excepto del reinfarto a 30 días. La terapia con FS se asoció con una tasa sustancialmente inferior de incidencia de la combinación de mortalidad, reinfarto, shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca en comparación con el tratamiento habitual a 9 y 30 días. También se observó una reducción importante de la incidencia de la combinación de mortalidad, IAM o ACV desde el día 9 hasta el final del estudio.

Los autores destacan que los efectos sobre los criterios principales de valoración fueron diferentes en un subgrupo de pacientes estratificados de acuerdo con la estrategia de reperfusión. La tasa de mortalidad e IAM fue significativamente menor en aquellos no tratados con reperfusión con FS ni con un trombolítico (p = 0.003 para ambos grupos). En un análisis retrospectivo del OASIS-6 se demostró que los beneficios se producen sin importar la edad y que se mantienen al menos hasta los 180 días.

Pacientes sometidos a angioplastia

Según los resultados de los estudios Arixtra Study in Percutaneous Coronary Intervention: a Randomized Evaluation (ASPIRE), OASIS-5 y OASIS-6, la incidencia del criterio principal de valoración combinado en todos ellos demostró que, en el contexto de una angioplastia (ATC), el tratamiento con FS tiene eficacia similar a la enoxaparina en pacientes con NSTEMI o AI, y a la HNF en aquellos con STEMI. El criterio secundario de valoración combinado de mortalidad, IAM o ACV apareció con una frecuencia similar en individuos sometidos a ATC precoz, tratados con FS o enoxaparina. La tasa de mortalidad o reinfarto a 30 días no fue estadísticamente significativa entre el grupo tratado con FS y el que recibió HNF o placebo. En el OASIS-6, los sujetos sometidos a una ATC no primaria, y que recibieron HNF además del FS, mostraron tasas de reinfarto o mortalidad a 30 días similares a las del grupo control.

Farmacoeconomía

En un análisis del OASIS-5, se observó que el FS tiene mejor rentabilidad que la enoxaparina en pacientes con NSTEMI, con mayor cantidad de años vividos ajustados según la calidad de vida.

Efectos adversos

El efecto adverso más común fue la hemorragia, que apareció en el 2% de los pacientes tratados con FS frente al 4% de los que recibieron enoxaparina en el OASIS-5, y en el 1% de los asignados a fondaparinux frente al 1.5% en el grupo control. Otros efectos no deseados menos frecuentes fueron anemia, náuseas, vómitos, disnea, prurito, dolor torácico, edemas, fiebre y alteraciones de la función hepática.

La relación riesgo-beneficio resultó favorable para el FS por sobre la enoxaparina en los estudios OASIS-5 y OASIS-6. La incidencia de la combinación de mortalidad, IAM, isquemia refractaria o hemorragia grave fue menor en los tratados con FS que en los que recibieron enoxaparina.

Un efecto adverso destacable fue la incidencia de trombosis asociada al catéter, que fue significativamente más elevada en los pacientes tratados con FS sin el agregado de HNF antes del cateterismo, según lo observado también en los estudios OASIS-5 y OASIS-6.

Dosis y administración

El FS ha sido aprobado para ser empleado en pacientes con AI o NSTEMI no sometidos a ATC de urgencia, y en individuos con STEMI tratados con trombolíticos o que no reciben otro tratamiento de reperfusión. La dosis recomendada es de 2.5 mg por día por vía subcutánea y el tratamiento debe prolongarse hasta el alta o un máximo de 8 días.

No se recomienda el uso de FS como único anticoagulante en ATC y debería indicarse HNF simultáneamente. No debería indicarse FS en pacientes con SCA con clearance de creatinina < 20 ml/min, pero no debe ajustarse la dosis si éste es > 20 ml/min.

Fondaparinux en el tratamiento de los SCA

En recomendaciones publicadas en 2008 por importantes asociaciones médicas, como la American Heart Association (AHA) y la European Society of Cardiology (ESC), se indica que, en pacientes con STEMI sometidos a ATC luego de haber recibido FS, se administre un fármaco con actividad antifactor II. De acuerdo con las normativas de la ESC, en una estrategia invasiva precoz de tratamiento de NSTEMI deberían indicarse anticoagulantes como la HNF, la enoxaparina o la bivalirudina, mientras que en situaciones no urgentes se recomienda el FS, dada su eficacia y perfil de tolerabilidad. Tanto la AHA como la ESC sugieren que el FS no se utilice como único anticoagulante durante una ATC y recomiendan el uso concomitante de HNF debido al riesgo de trombosis asociada al catéter.

El FS demostró no ser inferior al comparárselo con enoxaparina para la combinación de mortalidad, IAM o isquemia refractaria en pacientes con AI o NSTEMI del estudio OASIS-5. En dicha investigación, también se observó una reducción significativa de la incidencia de hemorragias con el uso de FS. En pacientes con STEMI del estudio OASIS-6, se verificó menor incidencia de mortalidad o reinfarto a 30 días con FS.

Conclusiones

Los autores de esta revisión afirman que la especificidad y selectividad del FS, junto con su prolongada vida media y su biodisponibilidad del 100%, permiten la anticoagulación eficaz con una sola dosis diaria y sin necesidad de evaluar los parámetros de la coagulación. Refieren que el fármaco no fue inferior a la enoxaparina en pacientes con AI o NSTEMI, y fue más eficaz que el tratamiento habitual en individuos con STEMI, con buena tolerabilidad a la droga y menor incidencia de hemorragias. También estiman que la información disponible hasta el momento otorga al FS un papel importante en el tratamiento de los SCA.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología