Describen la Asociación entre Angiogénesis y Obesidad

• AUTOR:Lijnen HR
• TITULO ORIGINAL:Angiogenesis and Obesity
• CITA:Cardiovascular Research 78(2):286-293, May 2008
• MICRO:Se describe la asociación entre la aparición de la obesidad, por un lado, y la formación, estructura e irrigación del tejido adiposo, por el otro. Así, en función de los conocimientos sobre la angiogénesis y la adipogénesis, se proponen estrategias terapéuticas relacionadas con la modulación de estos procesos.

Introducción

Sobre la base de la definición del índice de masa corporal (IMC), se considera que la prevalencia de sobrepeso (IMC > 25 kg/m2) y de obesidad (IMC > 30 kg/m2) se ha incrementado en los EE.UU. del 46% al 66% y del 15% al 31%, respectivamente, entre 1976 y 2002. El exceso de peso se asocia con aumento en el riesgo de hipertensión arterial, litiasis vesicular, enfermedad cardíaca y cerebrovascular, diabetes tipo 2, ciertas formas de cáncer y osteoartritis. Paralelamente, la obesidad se vincula de modo negativo con la vitalidad y la calidad general de vida.

Para suministrar oxígeno y nutrientes al tejido adiposo en expansión, se incrementa el número y el tamaño de los vasos de la red vascular. En consecuencia, la fase inicial de la adipogénesis se vincula de manera pronunciada con la angiogénesis.

El autor efectuó una revisión sobre los componentes que favorecen o que impiden la angiogénesis en el tejido adiposo y analizaron los efectos de la modulación de la proteólisis sobre la obesidad.

La red vascular y la angiogénesis en el tejido adiposo

El tejido adiposo se caracteriza por una extensa red vascular, ya que cada adipocito está rodeado de al menos un capilar. Además de células endoteliales y de formas maduras e inmaduras de adipocitos, cada cúmulo de tejido graso contiene pericitos, fibroblastos, macrófagos y células primordiales mesenquimáticas.

El crecimiento del tejido adiposo blanco requiere la remodelación continua de la red vascular. De este modo, la expansión de este tejido se basa en la neovascularización (hiperplasia de los adipocitos) y en la dilatación y remodelación de los capilares preexistentes (hipertrofia adipocitaria). Por otra parte, el tejido adiposo pardo, asociado con el metabolismo energético, necesita de una perfusión adecuada, ya que su hiperplasia depende de modo esencial de la angiogénesis. De acuerdo con los resultados de distintos estudios in vitro, los implantes de tejido adiposo sobre un gel de fibrina o de colágeno provocan la formación de vasos sanguíneos. De la misma manera, se ha observado que los adipocitos maduros en medios de cultivo pueden modificar su diferenciación celular para convertirse en células endoteliales, por lo cual se presume que tienen un origen en común.

Sin embargo, la densidad vascular del tejido adiposo no necesariamente refleja la actividad de la angiogénesis. En estudios efectuados en roedores, se demostró que la densidad de la microvasculatura es menor en ratones genéticamente obesos respecto de los animales de control. Por lo tanto, se propone que la densidad vascular del tejido graso debe considerarse en forma relativa a la densidad de los adipocitos.

Se estima que la mayor parte de la angiogénesis en el tejido adiposo se relaciona con el sistema formado por el factor de crecimiento vascular endotelial y su receptor (VEGF/VEGFR). El VEGF-A estimula la proliferación y la migración de las células endoteliales al interactuar con su receptor específico de manera dependiente de la dosis. El VEGF-B, además de sus efectos sobre la angiogénesis, se relaciona con la degradación de la matriz extracelular por medio de la regulación de la actividad del plasminógeno. El VEGF-C y el VEGF-D se vinculan tanto con la angiogénesis como con la linfangiogénesis. Por otra parte, el factor de crecimiento placentario (FCP) se asemeja estructuralmente al VEGF-A pero tiene efecto angiogénico sólo en condiciones patológicas.

Todas las moléculas de la familia del VEGF actúan sobre un receptor de transmembrana con actividad de tirosinquinasa, aunque el VEGF-B, la isoforma VEGF-A165 y el FCP pueden unirse también con otro receptor denominado neuropilina-1. En modelos en animales, la inactivación del gen de este receptor provoca alteraciones en la formación de los sistemas nervioso y circulatorio.

Por otra parte, el factor de crecimiento de los fibroblastos tipo 2 (FCF-2) es otro potente estimulante de la diferenciación, la migración y la proliferación de las células endoteliales y puede inducir la diferenciación de los adipocitos in vivo. En cambio, la osteonectina, una sustancia producida por el tejido adiposo cuya expresión aumenta en las personas obesas, se asocia con la activación del VEGFR-1 y con la inhibición del FCF-2, por lo cual suprime la proliferación celular endotelial.

Entre otros sistemas que se asocian con la angiogénesis en el tejido adiposo, se destacan las angiopoyetinas de tipo 1 y 2, así como las tromboespondinas y, en especial, la leptina, hormona relacionada con la saciedad que promueve la migración de células endoteliales, la expresión de los VEGF y la fenestración de la red capilar.

Proteólisis y tejido adiposo

El crecimiento excesivo del tejido adiposo se vincula con aumento de la proteólisis que facilita la migración celular, la formación de vasos sanguíneos y la llegada de macrófagos. Esta actividad proteolítica se encuentra mediada por el sistema del plasminógeno y la plasmina, por un lado, y por las metaloproteinasas (MP) de la matriz extracelular, por el otro.

El plasminógeno es una proenzima cuya forma activa, la plasmina, degrada a la fibrina en productos solubles. Se han identificado dos activadores del plasminógeno: la forma tisular (TPA) y la uroquinasa. Este sistema fibrinolítico se inhibe principalmente por la actividad de ciertas sustancias como el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1).

Por medio de experiencias de laboratorio, se observó que los ratones transgénicos con deficiencia de TPA tienen tanto mayor peso como mayor masa grasa cuando se los compara con los animales de control que reciben la misma dieta. Asimismo, se describe un incremento en la cantidad de células endoteliales y estromales en el tejido adiposo, por lo cual el autor presume que la inhibición selectiva del TPA aumenta la angiogénesis en el tejido graso. Por el contrario, el déficit de uroquinasa no parece tener efectos sobre la obesidad inducida en los roedores.

El PAI-1 se expresa fuertemente en el tejido adiposo y sus niveles se relacionan con el IMC. Según un trabajo de 1999, las concentraciones del PAI-1 se correlacionan positivamente con el contenido corporal total de grasa en las mujeres obesas. Para evaluar la función de esta molécula en la aparición de la obesidad, se han realizado experiencias con ratones transgénicos con sobreexpresión del PAI-1. En este modelo, los niveles circulantes de esta sustancia y la disminución de la actividad fibrinolítica en el tejido adiposo se asociaron con una reducción de la obesidad inducida por la dieta, aunque no se observaron diferencias a nivel de los vasos sanguíneos. De todos modos, estos resultados difieren de los de otros ensayos, por lo que el papel del PAI-1 en el tejido adiposo todavía es motivo de debate.

Por otra parte, las MP de la matriz forman una familia de alrededor de 25 endopeptidasas que degradan, entre otros, a distintos componentes del espacio extracelular y a sustancias tales como algunas citoquinas, inhibidores de las proteasas y moléculas de adhesividad celular. La actividad enzimática de la MP es modulada por una serie de factores inhibitorios, como el tejido inhibidor de la MP (TIMP). El investigador afirma que, en experiencias con roedores, se verificó un aumento de la expresión del TIMP-1 en presencia de obesidad. Asimismo, la persistencia de niveles elevados de esta sustancia en los seres humanos se asoció con la disminución de la actividad de las MP, tanto en el plasma como en el tejido adiposo. Se supone que las concentraciones fisiológicas del TIMP-1 en los ratones se relacionan con la promoción de la adipogénesis, así como su deficiencia se vincula con alteraciones en el tejido graso. En cambio, la sobreexpresión de este inhibidor parece no tener efectos sobre la masa adiposa.

Por otra parte, algunas MP del grupo de las desintegrinas (MGD) y de las MGD similares a la trombospondina (MGD-ST), en particular la MGD-ST1 y MGD-ST8, inhiben la angiogénesis inducida por el VEGF. Otras dos enzimas de esta familia, la MGD-ST4 y MGD-ST5, actúan en la degradación de los complejos de proteoglucanos, cuyos niveles se encuentran elevados en la fase inicial de la aparición del tejido adiposo. En la obesidad, la producción de estos agregados de proteoglucanos disminuye mientras que su degradación aumenta, por lo que se conjetura que estas sustancias promueven la fase inicial de la adipogénesis.

Inhibición farmacológica de la angiogénesis y la proteólisis

En los modelos de laboratorio con animales, el crecimiento del tejido adiposo puede inhibirse con el uso de antagonistas de la angiogénesis, como el TNP-470 (un análogo sintético de la fumagilina que suprime el crecimiento de las células endoteliales), la angioestatina y la endostatina. La administración de estos fármacos se asocia con el descenso de peso en ratones obesos de edad avanzada, por lo cual se especula que los vasos sanguíneos del tejido adiposo son relativamente inmaduros y, en consecuencia, sensibles a los inhibidores de la angiogénesis. Por otra parte, la utilización de anticuerpos monoclonales contra el VEGF no sólo provoca inhibición de la angiogénesis sino también de la formación de cúmulos de células tanto grasas como vasculares. Por lo tanto, se estima que la interacción entre la angiogénesis y la adipogénesis, mediada por el VEGF, es un proceso esencial para la diferenciación de los adipocitos en la obesidad.

El autor propone como otra estrategia terapéutica, la activación de la prohibitina, una proteína de membrana de naturaleza multifuncional que induce la apoptosis de los vasos sanguíneos del tejido adiposo.

Por otra parte, la inhibición de la proteólisis por medio del uso de antagonistas del PAI-1, como la tiplaxtinina, se vincula con el descenso de peso en los roedores que reciben una dieta rica en grasas. De la misma manera, la tiplaxtinina reduce el volumen de los adipocitos y los niveles plasmáticos del PAI-1 en modelos de experimentación. Otras sustancias como la galardina y la molécula Ro 28-2653, mediante la inhibición de las MP, se relacionan con un descenso significativo en la masa del tejido adiposo.

Perspectivas y conclusiones

De acuerdo con el investigador, la inhibición farmacológica del PAI-1 puede beneficiar a las personas con enfermedades asociadas con la expansión del tejido adiposo. Por medio de la identificación de las MP vinculadas con la generación de los adipocitos, los autores consideran posible la elaboración de antagonistas más específicos para el tratamiento de la obesidad.

Del mismo modo, el estudio del sistema de los VEGF constituye un objetivo de investigación, en especial por sus interacciones con las adipoquinas, la leptina, la adiponectina y con las moléculas relacionadas con la inflamación, entre otras.

Debido a la creciente caracterización de los factores angiogénicos y de sus antagonistas en la terapia del cáncer, se sugiere la realización de protocolos con estas sustancias en modelos de obesidad in vivo. De todas maneras, el investigador advierte que estas moléculas, así como los sistemas proteolíticos, no sólo forman parte de la angiogénesis y la adipogénesis, sino que integran muchos otros procesos biológicos críticos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología