Nuevo Agente Antihipertensivo Inhibidor de la Renina

• AUTOR: Cheng J
• TITULO ORIGINAL:Aliskiren: Renin Inhibitor for Hypertension Management
• CITA:Clinical Therapeutics 30(1):31-45, Ene 2008
• MICRO:El aliskiren parece tener acción antihipertensiva más eficaz que otros agentes de su misma familia, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los bloqueantes del receptor de angiotensina II. Se requiere estudiar sus acciones sobre el sistema cardiovascular y sus efectos a largo plazo.

Introducción

Las recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) indican mantener los niveles de presión por debajo de 140/90 mm Hg. En la diabetes mellitus y la enfermedad renal, los objetivos son más estrictos y recomiendan no superar los 130/80 mm Hg. Se estima que la HTA afecta aproximadamente a mil millones de personas en el mundo y que, a pesar de los continuos avances terapéuticos, sólo un 34% logra controlar su presión en forma adecuada.

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona se encuentran entre los agentes antihipertensivos más utilizados. Este grupo incluye a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), los bloqueantes del receptor de la angiotensina (Ang) II y los antagonistas de la aldosterona. Estos agentes han mostrado ejercer, además, cierto efecto reductor de la incidencia de eventos cardiovasculares. A modo de ejemplo, se cita el efecto protector de los IECA y de los antagonistas del receptor de Ang II en pacientes con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, en los que su utilización se asocia con disminución de la mortalidad y menor incidencia de eventos cardiovasculares recurrentes. Los antagonistas de la aldosterona también han mostrado reducción de la mortalidad tanto en pacientes con disfunción ventricular izquierda como en aquellos con infarto de miocardio. Por su parte, con el uso de los bloqueantes de la Ang II y los IECA se logra también la preservación de la función renal.

El aliskiren es una droga nueva, aprobada en 2007 por la Food and Drug Administration de los EE.UU., para el tratamiento de la HTA. Es el primero de un nuevo grupo de agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, conocido como inhibidores de la renina. El presente trabajo revisó la farmacología clínica del aliskiren, su eficacia en el tratamiento de la HTA y sus posibles usos para otras alteraciones cardiovasculares.

Métodos

Se efectuó una selección de artículos de las bases de datos de Medline y Current Contents, publicados en idioma inglés, sometidos a una revisión por parte de especialistas externos. Los motores de búsqueda fueron los siguientes términos: aliskiren, interacción farmacológica, farmacocinética y farmacología. También se sumaron artículos citados en las referencias bibliográficas de aquellos preseleccionados. Además se revisaron los resúmenes de ensayos clínicos aún no publicados, presentados en congresos científicos en 2006 y 2007.

Resultados

Una de las estrategias ensayadas con el objeto de obtener mayor eficacia antihipertensiva ha sido la combinación de IECA con bloqueantes de la Ang II. En este caso, la monoterapia con aliskiren mostró ventajas competitivas respecto de esa combinación terapéutica. La inhibición directa de la renina por parte del aliskiren parece ser un paso limitante en el inicio, que impide un posible efecto compensatorio del sistema.

El aliskiren actúa por inhibición directa de la renina, con lo que disminuye la actividad de la renina plasmática y limita la conversión de angiotensinógeno a Ang I. Su efecto inhibidor de la renina es potente y altamente específico, por lo que establece una unión de alta afinidad, que reduce de manera eficaz la actividad de la renina plasmática. Su biodisponibilidad por vía oral es relativamente baja, circula unido a proteínas en un 50% y se elimina principalmente por vía biliar. La vida media es de 24 horas y permite considerar una única toma diaria.

Un trabajo comparativo entre enalapril y aliskiren mostró que, mientras ambos redujeron las concentraciones plasmáticas de Ang II, con aliskiren no se observó aumento reflejo de la actividad de la renina plasmática ni de las concentraciones de Ang I. A su vez, un estudio piloto aleatorizado, que evaluó aliskiren y valsartán contra placebo, mostró que el aliskiren inhibió completamente la renina plasmática en una hora, mientras que con valsartán la renina aumentó a las 4 horas de su administración y se mantuvo elevada a las 24 y 48 horas. Otro ensayo evaluó el polimorfismo y los haplotipos del gen de renina en 345 pacientes, según el tipo de respuesta de la presión arterial al aliskiren. Los sujetos con el alelo -5 312 T mostraron niveles de presión de base más elevada que aquellos con el alelo -5 312 C y tuvieron menor respuesta al aliskiren que los que no lo tenían. Los investigadores sugieren que el estudio genotípico de este locus eventualmente podría identificar pacientes con riesgo de HTA y permitiría seleccionar la terapéutica más adecuada para cada uno.

Con el objeto de evaluar la interacción farmacológica, se seleccionaron 4 estudios en voluntarios sanos, con una única dosis de aliskiren por vía oral, en combinación con lovastatina, atenolol, celecoxib o cimetidina. Se observó que la administración de aliskiren no altera la farmacocinética de las drogas mencionadas. Otros estudios en voluntarios sanos también evaluaron las interacciones del aliskiren con amlodipina, valsartán, hidroclorotiazida (HCTZ) y ramipril, sin detectarse cambios de relevancia clínica. También se evaluó la interacción con la warfarina y se observó que el aliskiren no modifica los parámetros de la coagulación sanguínea.

La eficacia antihipertensiva del aliskiren ha sido evaluada en 9 trabajos clínicos hasta la fecha. Un trabajo aleatorizado y a doble ciego evaluó aliskiren y losartán en 197 pacientes hipertensos, durante 4 semanas, y mostró que el aliskiren es eficaz y bien tolerado. Otro ensayo evaluó el aliskiren contra placebo en 455 pacientes japoneses. Los cambios de presión arterial fueron significativamente mayores con aliskiren que con placebo, que mostró ser un antihipertensivo eficaz en la población japonesa. Otro trabajo aleatorizado y a doble ciego que evaluó aliskiren e irbesartán en 652 pacientes hipertensos, durante 8 semanas, mostró que el aliskiren logró mayor control de la presión diastólica que el irbesartán.

Un estudio abierto evaluó la eficacia antihipertensiva del aliskiren solo y en combinación con HCTZ. Al cabo de 3 semanas, la combinación terapéutica logró mayores reducciones de los niveles de presión arterial durante las horas del día, pero no por la noche. Otro estudio similar, de 8 semanas de duración, comparó el aliskiren solo y en combinación con HCTZ contra placebo; se verificó que el aliskiren, en dosis de 300 mg, fue más eficaz administrado solo que en combinación con HCTZ. Otro ensayo evaluó la eficacia antihipertensiva del aliskiren solo y en combinación con valsartán en 1 123 pacientes con presión diastólica media de 95 a 109 mm Hg. Se concluyó que el aliskiren es un antihipertensivo eficaz y que la combinación con valsartán potencia su eficacia. En 672 sujetos también se estudió el efecto antihipertensivo en relación con la dosis suministrada y se notó un efecto antihipertensivo del aliskiren que persistió por 2 semanas luego de la interrupción del tratamiento. También se evaluó la eficacia antihipertensiva del aliskiren en 489 pacientes obesos en los que mostró ser una alternativa terapéutica eficaz.

La tolerancia al aliskiren fue evaluada en un trabajo en 6 460 pacientes, entre los cuales 1 740 recibieron la droga por más de 6 meses y 1 250 por más de un año. La incidencia de efectos adversos registrados fue similar a la del grupo placebo y a otros agentes como irbesartán, valsartán, losartán, ramipril e HCTZ. Los efectos secundarios más frecuentes fueron dolor de cabeza, mareos y fatiga. Se informaron además trastornos gastrointestinales en relación con la dosis utilizada.

El aliskiren se encuentra disponible en comprimidos de 150 mg y 300 mg, aunque la dosis recomendada es de 150 mg diarios. Con dosis superiores a 300 mg aumenta la incidencia de efectos adversos, sin aportar mayor efecto antihipertensivo. Su rentabilidad aún no ha sido evaluada, aunque su precio es generalmente superior al de otros agentes antihipertensivos de uso habitual.

Conclusiones

El aliskiren es la primera droga de un nuevo grupo de agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, conocidos como inhibidores de la renina. El análisis de los trabajos publicados que estudian su farmacocinética y farmacodinamia sugieren que este fármaco constituiría una alternativa terapéutica más eficaz que los IECA y los agentes bloqueantes de la Ang II. Su biodisponibilidad permite una sola toma diaria por vía oral y sus efectos adversos más frecuentes incluyen la cefalea, los mareos y la fatiga. Los estudios clínicos mostraron su utilidad en el tratamiento de la HTA leve a moderada, solo o en combinación con otros fármacos. La investigadora menciona la necesidad de realizar estudios para evaluar en más detalle sus efectos a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología