Hipotiroidismo Subclínico y Factores de Riesgo Cardiovascular

• AUTOR: Turhan S, Sezer S, Bingol S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Plasma Homocysteine Concentrations and Serum Lipid Profile as Atherosclerotic Risk Factors in Subclinical Hypothyroidism
• CITA: Annals of Saudi Medicine 28(2):96-101, Mar 2008
• MICRO: Tanto el hipotiroidismo subclínico como la hiperhomocisteinemia han sido asociados con un aumento del riesgo cardiovascular. El presente artículo investiga la existencia de una relación entre ambos hechos para evaluar la influencia de la hiperhomocisteinemia en el aumento del riesgo cardiovascular observado en los pacientes con niveles elevados de tirotrofina.

Introducción

El hipotiroidismo subclínico (HSC) se define por el nivel elevado de tirotrofina (TSH) con niveles normales de hormonas tiroideas libres, en ausencia de signos o síntomas de hipotiroidismo. Generalmente, se diagnostica en el seguimiento de pacientes con enfermedad tiroidea o en la investigación de síntomas inespecíficos. Junto con el hipertiroidismo, el HSC representa los estadios iniciales de la disfunción tiroidea. Existen varios trabajos acerca de alteraciones en el metabolismo lipídico en el HSC, que incluyen niveles elevados de colesterol total (CT) y de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), factores de riesgo reconocidos de aterosclerosis y enfermedad coronaria (EC). Por otra parte, algunos investigadores han verificado una asociación significativa entre la enfermedad cardiovascular (ECV) y el aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína. Esta última es un metabolito de la metionina, aminoácido esencial que contiene azufre. Asimismo, se ha observado un incremento de los niveles de homocisteína total (HcT) en casos de hipotiroidismo sintomático, hecho que se ha propuesto como factor de riesgo independiente para ECV. Está discutido si el HSC es un factor de riesgo para ECV prematura.

Los autores realizaron este estudio para evaluar la tendencia a la aterosclerosis y la existencia de una correlación entre los niveles de TSH y el perfil lipídico o entre los niveles de TSH y los valores plasmáticos de HcT, en pacientes con HSC. Para ello, compararon los perfiles lipídicos y las concentraciones de HcT en individuos eutiroideos (grupo de control) y en enfermos con HSC.

Métodos

Para el estudio se definió HSC con valores de TSH > 4.12 mU/l y valores normales de T3 y T4 libres en 2 mediciones consecutivas. Los autores seleccionaron 53 pacientes con HSC (47mujeres y 7 hombres), con edad promedio de 40.8 + 12.1 años e índice de masa corporal (IMC) de 26.2 + 4.6 kg/m2.

Ninguno tenía antecedentes de tiroidectomía (total ni subtotal) ni de exposición previa a yodo radiactivo o radiación externa. Trece de las mujeres incluidas en el estudio eran posmenopáusicas, pero ninguna recibía tratamiento de reemplazo hormonal. Ninguno de los pacientes seleccionados tenía diagnóstico de neoplasia ni de enfermedad renal o hepática, diabetes o hipercolesterolemia familiar. Se excluyeron a los individuos que estuvieran recibiendo fármacos o que fueran tabaquistas. Se seleccionaron 50 sujetos de características similares en cuanto a sexo y edad como grupo control. Este grupo incluyó a 43 mujeres (3 posmenopáusicas) y 7 hombres, con edad promedio de 38.2 + 10.6 años e IMC de 25.1 + 5.4 kg/m2.

Se tomaron muestras de sangre en ayunas, que fueron refrigeradas y procesadas en los siguientes 30 minutos. Luego se mantuvieron congeladas a -20ºC.

Las concentraciones plasmáticas de HcT se determinaron por cromatografía líquida de alta resolución con un intervalo de referencia de 5 a 14 µmol/l y coeficientes de variación intraanálisis e interanálisis del 2% y del 4.2%, respectivamente.

Las concentraciones de TSH y de T3 y T4 libres se determinaron con inmunoensayo de micropartículas quimioluminiscentes. Los valores de referencia, aportados por el fabricante, eran de 0.35 a 4.94 mU/l para TSH, de 1.71 a 3.71 pg/ml para T3 libre y de 0.7 a 1.48 ng/dl para T4 libre. La sensibilidad de los análisis utilizados fue de 0.0025 mU/l para TSH, de 1 pg/ml para T3 y de 0.4 ng/dl para T4. Los coeficientes de variación intraanálisis fueron de 1.7%, 2.7% y 3.2%, respectivamente.

Las concentraciones de CT y de triglicéridos (TG) se determinaron por análisis enzimático colorimétrico. Las partículas de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) se determinaron enzimáticamente en el sobrenadante luego de la precipitación de las demás lipoproteínas. El colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc) se calculó con la fórmula TG/5 y los valores del LDLc con la fórmula de Friedewald. Los coeficientes de variación intraanálisis para CT, TG y HDLc fueron del 0.7% para concentraciones elevadas y del 1% para concentraciones bajas; del 0.5% para concentraciones elevadas y del 0.8% para concentraciones bajas; del 1.58% para concentraciones elevadas, del 1.7% para concentraciones normales y del 1.85% para concentraciones bajas, respectivamente.

La concentración de creatinina sérica se determinó mediante el método de Jaffe, con un intervalo de referencia de 0.6 a 1.3 mg/dl.

Los niveles séricos de vitamina B12 y de ácido fólico se calcularon por análisis de quimiofluorescencia, con intervalos de referencia de 160 a 980 pg/ml para la primera y de 0.3 ng/ml para el segundo.

Resultados

Los autores observaron diferencias entre el grupo de control y los pacientes con HSC en los siguientes aspectos: los niveles de T4 libre fueron significativamente inferiores y los de TSH sustancialmente superiores en los enfermos con HSC; hubo diferencias significativas en los valores de CT, TG, LDLc y en la relación CT/HDLc. En cambio, no hallaron diferencias importantes entre los valores promedio de VLDLc, HDLc, ni en la relación LDLc/HDLc ni en los valores de HcT.

En todos los pacientes se observó una correlación positiva entre los niveles de TSH y los de CT, LDLc, CT/HDLc, LDLc/HDLc y HcT. No fue así entre los niveles de TSH y TG y entre los de TSH y VLDLc.

Discusión

El hipotiroidismo es una enfermedad progresiva, con diferentes grados de afectación al momento del diagnóstico y con consecuencias metabólicas diversas. El HSC se define por niveles elevados de TSH y valores normales de T4 libre.

La ECV es la principal causa de muerte en los países industrializados y su etiología es multifactorial. Los factores de riesgo cardiovascular reconocidos son la edad, el sexo, el tabaquismo, el CT, el LDLc, el HDLc, la diabetes y la hipertensión arterial.

En varios estudios de casos y controles, tanto transversales como prospectivos, se ha señalado al aumento de la HcT como un factor de riesgo independiente de ECV.

El hipotiroidismo sintomático se ha asociado con la ECV pero, en el caso del HSC, esta relación sigue siendo controvertida. Es conocido que las hormonas tiroideas ejercen un efecto sobre el transporte de las lipoproteínas plasmáticas. Dado que estimulan la actividad de los receptores de LDLc, éste, como así también el CT, se acumulan en el plasma de los pacientes hipotiroideos. Las hormonas tiroideas también ejercen su influencia sobre la lipoproteína lipasa, por lo que el hipotiroidismo determina un aumento de TG en plasma. La lipasa hepática también disminuye en el hipotiroidismo y retorna a sus valores normales con la administración de L-tiroxina. Los autores citan un estudio en el cual se encontró HSC en el 10.8% de los pacientes analizados, que se asoció con mayor frecuencia de aterosclerosis aórtica e infarto de miocardio. En otro ensayo se compararon 97 individuos con enfermedad coronaria diagnosticada por arteriografía con 103 sujetos sanos de características similares en cuanto a edad, sexo e IMC; se observó un descenso significativo en los niveles de T3 y T4 libres con un nivel elevado de TSH en el grupo de casos.

Los hallazgos de algunas investigaciones sugieren que los niveles elevados de TSH afectarían los niveles séricos de lípidos, considerados como factores de riesgo cardiovascular importantes, principalmente de HDLc, LDLc y la relación LDLc/HDLc. Sin embargo, otros estudios muestran que los pacientes con HSC no presentan diferencias en cuanto a factores de riesgo de ECV respecto de controles sanos (por ejemplo: CT, LDLc, CT/HDLc, LDLc/HDLc).

Los estudios anteriores acerca de la relación entre la disfunción tiroidea y los niveles de TG tampoco son concluyentes. Entre los enfermos con parámetros bioquímicos de HSC se han informado niveles elevados o normales respecto de los controles eutiroideos, mientras que no se han verificado cambios en los niveles de HDLc en varios ensayos efectuados en pacientes con HSC.

En el estudio actual, los autores comprobaron que los niveles promedio de CT, TG, LDLc y la relación CT/HDLc diferían significativamente entre los individuos con HSC respecto de los controles. Esta diferencia no se observó en los niveles promedio de VLDLc, HDLc y la relación LDLc/HDLc. Encontraron que los niveles de TSH se correlacionaban de manera positiva con los de CT, LDLc, las relaciones CT/HDLc y LDLc/HDLc y los valores de HcT.

La homocisteína es un metabolito intermedio de la metionina, un aminoácido esencial. Se encontró una correlación positiva entre el aumento leve de HcT (en ayunas o luego de una sobrecarga oral) y la ECV y la mortalidad por todas las causas.

A una concentración basal de HcT de 10 µmol/l se asocia un riesgo que aumenta de manera lineal en forma dependiente de la dosis, sin un umbral definido. Desde hace 30 años, el incremento de los valores de HcT así como la homocisteinuria se relacionaron con un riesgo aumentado de aterosclerosis; sin embargo, recientemente se recolectó suficiente información para indicar que esa asociación es independiente y relacionada con la dosis. Aún queda por establecer si la relación es causal y modificable. En el primer caso, se debe definir cuál es el mecanismo biológico que la produce. Entre los mecanismos propuestos para la toxicidad vascular de la HcT figuran la agregación plaquetaria, el aumento de la coagulación o la disminución de la trombolisis, la disfunción endotelial y los efectos sobre la pared vascular. Se acepta actualmente que el incremento de HcT sérica, presente en el 5 al 7% de la población general, es un factor de riesgo independiente para la ECV. Otros autores señalan que las hormonas tiroideas podrían influir en los niveles de HcT, ya que la concentración de ésta parece aumentar en el hipotiroidismo y disminuir en el hipertiroidismo. Incluso, otros especialistas no hallaron variaciones en los niveles mencionados.

Se han publicado con anterioridad trabajos en los cuales se comparan pacientes con HSC con sujetos eutiroideos; si bien los niveles de TSH se correlacionaron con los de HcT en todos los participantes, no se encontraron diferencias significativas entre los casos y los controles. En otros estudios retrospectivos, se halló una asociación más significativa entre la HcT y la EC; un cuestionamiento a estos ensayos es el hecho de que los niveles de HcT pueden elevarse en el contexto de daño tisular, por lo que puede ser entonces consecuencia del evento coronario y no su causa.

Otro estudio mostró que los pacientes con HSC tenían niveles más elevados de HcT que los controles y que mejoraron considerablemente con el tratamiento con L-tiroxina.

Los autores evaluaron el efecto del HSC sobre las concentraciones de HcT luego de realizadas las correcciones por edad, sexo y características étnicas. También se corrigieron los valores de vitamina B12, ácido fólico y creatinina. Compararon factores de riesgo de EC en los participantes con HSC y en los controles. Encontraron una correlación entre TSH y HcT. La población en estudio estaba compuesta por adultos con edad promedio de 40 años entre los que tenían HSC y de 38 años en el grupo control, que no habían recibido medicación previa ni eran tabaquistas. Los niveles de TSH eran > 4.12 µmol/l y los de T4 y T3 libres eran normales, por lo que este conjunto de individuos fue seleccionada de manera más estricta que en otros estudios.

Se han realizado hasta el momento varias investigaciones, sin lograr consenso en cuanto a la relación entre HSC y EC. Sólo con el seguimiento bioquímico a largo plazo se probará esta asociación.

De acuerdo con los autores, su estudio aporta información para respaldar la relación entre HSC y ECV, al demostrar niveles más elevados de CT, TG y LDLc en pacientes con HSC. Las investigaciones realizadas sobre hipercolesterolemia indican que los niveles elevados de LDLc constituyen la principal causa de ECV. Los hallazgos de estudios recientes refuerzan el concepto de que la reducción de los niveles de LDLc disminuye el riesgo de EC. Por esto, los expertos consideran que es importante prestar atención a dichos niveles en pacientes con HSC.

Por otra parte, encontraron que los niveles de HcT no estaban elevados en la mayoría de los enfermos con HSC; no verificaron diferencias en las concentraciones de HcT entre el grupo con HSC y el grupo control. De esta forma, concluyen afirmando que la aterogénesis del HSC no está mediada por la elevación de los niveles de HcT. La hiperlipidemia asociada explicaría el aumento en el riesgo de EC en los pacientes con HSC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología