El Agregado de Amlodipina al Tratamiento Antihipertensivo en Pacientes Diabéticos Puede Ser Beneficioso

• AUTOR : Kloner R, Neutel J, Gregg A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Blood Pressure Control with Amlodipine Add-on Therapy in Patients with Hypertension and Diabetes: Results of the Amlodipine Diabetic Hypertension Efficacy Response Evaluation Trial
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 42(11):1552-1562, Nov 2008
• MICRO : El agregado de amlodipina al tratamiento antihipertensivo en diabéticos con hipertensión resulta más eficaz que el aumento de la dosis de una sola droga como el quinapril o el losartán.

Introducción

La hipertensión (HTA) y la diabetes (DBT) son factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular que a menudo se presentan juntos, y la HTA es dos veces más frecuente en pacientes con DBT. El riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) y la progresión de la insuficiencia renal (IR) se reduce con el control de la presión arterial (PA). Los beneficios se han demostrado en estudios como el Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR), en el cual dicho control en personas diabéticas disminuyó la mortalidad total o por causa cardiovascular, los ECV y el accidente cerebrovascular (ACV), comparados con los individuos no diabéticos (-41% frente a -8%, -70% frente a -10%, 62% frente a 25% y 69% frente a 36%, respectivamente). A su vez, en el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT) la cohorte con menor incidencia de ECV logró una PA diastólica menor o igual que 80 mm Hg. La reducción de la PA en sujetos diabéticos puede ser más importante que el control de la glucemia, según el estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (44% de reducción del riesgo de ACV y 37% de reducción del riesgo de complicaciones microvasculares).

Diversas organizaciones han fijado como objetivo de PA en diabéticos un valor de 130/80 mm Hg que se logra en menos de un tercio de los casos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA). La mayoría necesita el tratamiento combinado con 2 o más drogas.

Los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) dihidropiridínicos, como la amlodipina, son eficaces para el control de la HTA sin afectar el metabolismo de la glucosa o de los lípidos. La alteración de la función renal en pacientes sin DBT es similar con el tratamiento con amlodipina o enalapril. En el estudio Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) se observó una incidencia de IR terminal con el tratamiento con amlodipina, similar a la obtenida con lisinopril y clortalidona, y una mayor tasa de filtración glomerular (TFG) a 6 años en el grupo que recibió amlodipina. En un metanálisis reciente, los IECA y los ARA se asociaron con menor incidencia de DBT, pero los BCC se relacionaron con una incidencia menor que la observada con betabloqueantes, diuréticos o placebo.

En su estudio, los autores investigaron la eficacia y la seguridad del agregado de amlodipina al tratamiento en pacientes con DBT e HTA que no alcanzaron los objetivos de PA con el tratamiento con el IECA quinapril o el ARA losartán.

Material y métodos

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego, con pacientes hipertensos de entre 30 y 75 años y diabéticos tipo 2 en tratamiento hipoglucemiante durante al menos 2 meses. Se excluyeron individuos con HTA maligna acelerada, infarto de miocardio, bypass coronario, procedimientos intracoronarios, ACV o accidente isquémico transitorio durante los 6 meses previos, angina inestable, insuficiencia cardíaca, arritmias sostenidas, hipertensión secundaria, creatinina > 2.0 mg/dl, insuficiencia hepática grave o el antecedente de intolerancia o hipersensibilidad a IECA, ARA o BCC.

Luego de un período de reposo farmacológico de 7 a 13 días, se aleatorizó a los pacientes a 1 de 4 grupos: quinapril más amlodipina, quinapril más placebo, losartán más amlodipina o losartán más placebo (Grupos 1, 2, 3 y 4, respectivamente). Se inició el tratamiento con 20 mg de quinapril o 50 mg de losartán más placebo y se duplicó la dosis a las 4 semanas o se la mantuvo, según la PA en ese momento fuera mayor o igual que 130/80 mm Hg o no lo fuera. Al final de la semana 8, al conseguirse los objetivos de PA, se mantuvo el esquema terapéutico o se inició la fase de tratamiento combinado con la adición de amlodipina o placebo. Al finalizar la semana 14 se aumentó la dosis de este fármaco a 10 mg durante 6 semanas más en aquellos en quienes no se había logrado el control de la PA, y se reevaluó a los participantes que lo habían logrado en la semana 8, y se pasó al tratamiento combinado a aquellos nuevamente hipertensos.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con PA menor de 130/80 mm Hg al final del estudio. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el porcentaje de individuos con PA diastólica menor de 80 mm Hg y el cambio de la PA promedio.

En el análisis estadístico se empleó el modelo de intención de tratar. El criterio principal de valoración se analizó mediante regresión logística en función de distintas variables como tratamiento combinado, PA basal, tratamiento inicial, tratamiento agregado y la interacción entre estos dos últimos. Por igual método se compararon quinapril y losartán y se llevó a cabo un análisis post hoc con la utilización de otras variables como tratamientos concomitantes, sexo e índice de masa corporal, sin significación estadística. Para el análisis de la seguridad del estudio se utilizaron parámetros como creatinina, potasemia y glucemia

En todos los pacientes de determinó la TFG.

Resultados

Se incluyeron 711 pacientes con características basales similares en ambos grupos en cuanto a la antigüedad de la DBT y la HTA, la prevalencia de nefropatía u otros trastornos renales y el tratamiento recibido previamente (antihipertensivo o no). La terapia anterior más frecuentemente recibida fueron los IECA. La monoterapia y el tratamiento combinado duraron en promedio 56 días y 84 días, respectivamente.

El porcentaje de pacientes que alcanzaron el criterio principal de valoración fue significativamente mayor al agregar amlodipina al tratamiento que al agregar placebo (27.5% y 12.5%, respectivamente), con un odds ratio (OR) de 2.73 y un intervalo de confianza del 95% (IC95%) de 1.61 a 4.64 y p < 0.001. Además, el porcentaje de participantes que alcanzaron el objetivo de PA sistólica (< 130 mm Hg) o diastólica (< 80 mm Hg) también fue mayor con el agregado de amlodipina (p < 0.001). El tratamiento inicial (quinapril o losartán) no tuvo influencia sobre los resultados obtenidos con la terapia combinada (OR 1.36, IC95% 0.80 a 2.31, p = 0.249). El agregado de amlodipina redujo la PA 8.1/5.4 mm Hg en comparación con el descenso de 1.6/0.7 mm Hg logrado con placebo (diferencia entre medias -6.8/4.7 mm Hg [IC95% -8.9/6.0 a -4.7/3.4], p < 0.001), y también fue significativa la reducción a partir de las PA sistólica y diastólica basales (p < 0.001).

No se observaron diferencias en el porcentaje de pacientes que lograron los objetivos de PA tratados con quinapril o losartán como monoterapia inicial (13.4% y 14.2%, respectivamente, p = 0.658), y en la reevaluación de la semana 14 se determinó que el cambio de la PA sistólica a partir del valor basal fue mayor para los individuos tratados con losartán (-10.6 + 0.71 mm Hg) respecto de los tratados con quinapril (-8.04 + 0.71 mm Hg, p = 0.012).

La creatinina disminuyó 0.01 mg/dl en los sujetos en los que se agregó amlodipina, en comparación con el aumento de 0.02 mg/dl con el agregado de placebo. El aumento de la TFG observado al incorporar amlodipina al tratamiento con quinapril o losartán fue de 1.5 ml/min y 1.9 ml/min, respectivamente.

Todos los tratamientos fueron bien tolerados, sin diferencias significativas en la tasa de eventos adversos relacionados con éstos (p = 0.186). La tos fue más común en los pacientes que recibieron quinapril, el edema periférico en quienes fueron asignados a amlodipina, la cefalea en aquellos que recibieron placebo y la fatiga en los tratados con losartán. No se registraron fallecimientos debidos a efectos adversos.

Discusión

El estudio ADHT demostró que la amlodipina puede disminuir la PA en forma segura cuando se la agrega al tratamiento con IECA o ARA en pacientes con HTA y DBT. Con la incorporación de amlodipina a la terapia con quinapril o losartán se logró duplicar el porcentaje de pacientes que alcanzaron la PA objetivo, con una tasa de éxito 2.73 veces mayor que con el agregado de placebo (p < 0.001), y una reducción de la PA 6.8/4.7 mm Hg mayor que con el placebo (p < 0.001). Las 3 drogas fueron bien toleradas y su uso fue seguro.

Los resultados de la investigación de los autores concuerdan con los de otros estudios, como el UKPDS, en los que se observó que la monoterapia antihipertensiva y a veces el tratamiento combinado suelen ser insuficientes en pacientes con HTA y DBT. En dicho ensayo, el 29% de los individuos requirieron de 3 o más drogas para lograr el objetivo de PA.

Generalmente, se prefiere iniciar la terapia en pacientes con HTA y DBT con IECA o ARA dado su potencial efecto protector renal, aunque la prioridad en el tratamiento de sujetos con DBT para evitar ECV y deterioro de la función renal es el control de la PA.

Los resultados del ADHT también concuerdan con los de otros estudios en los cuales se determinó que la amlodipina sola o agregada al tratamiento antihipertensivo es efectiva en pacientes tanto con DBT como sin ella. Se demostró además, que el agregado de un BCC mejora el control de la PA en individuos con DBT e HTA mal controlada. Los hallazgos obtenidos, también se reflejan en un estudio en el que se comprobó la superioridad del agregado del BCC lercanidipina sobre la hidroclorotiazida para lograr el control de la PA en pacientes tratados con enalapril.

En trabajos anteriores se ha sugerido que el agregado de otra droga al tratamiento antihipertensivo es más efectivo que aumentar la dosis de una sola droga, y se asociaría a menor incidencia de eventos adversos. Con la incorporación de amlodipina a la terapia con quinapril o losartán se llegó más frecuentemente (un 22% más) a la PA objetivo que con el aumento de la dosis de la monoterapia.

Por otro lado, en estudios clínicos amplios se ha demostrado que la amlodipina es efectiva y segura para disminuir la PA y la incidencia de ECV, incluso en pacientes diabéticos en quienes no altera el metabolismo de la glucosa, por lo que podría ser beneficiosa para la función renal, con aumento de la TFG respecto del agregado de placebo, sin provocar deterioro renal. Dado que los BCC dihidropiridínicos son mejor tolerados y presentan menos efectos adversos que los no-dihidropiridínicos, los autores creen que deberían ser de ese tipo los BCC agregados al tratamiento con IECA o ARA en diabéticos.

Tanto en el ADHT como en otros estudios se ha observado que el control de la PA en pacientes con DBT es dificultoso, y muchos podrían requerir de 3 o más drogas para alcanzar la PA objetivo. La tasa de control de la PA en Estados Unidos es baja y hasta 2/3 de los individuos diabéticos con HTA presentan mal control y reciben sólo 2 fármacos o menos. Ello podría deberse a la falta de adhesión al tratamiento y a la resistencia del médico a indicar múltiples drogas antihipertensivas.

Según los autores, las limitaciones del estudio incluyen su corta duración, que a su vez determina la imposibilidad de hacer inferencias sobre los efectos del tratamiento. De todas maneras, en varios ensayos se ha demostrado que el control de la PA en pacientes con HTA se asocia con menor incidencia de ECV y demora de la progresión de la IR. Para el tratamiento ideal del riesgo cardiovascular y la IR en pacientes diabéticos, deberían utilizarse las estrategias terapéuticas con el mayor potencial para reducir la PA, frecuentemente con múltiples antihipertensivos.

Conclusiones

En personas diabéticas con HTA en las que la monoterapia es insuficiente para lograr el control de la PA, se requiere el uso de múltiples antihipertensivos. En el estudio ADHT se ha demostrado que la amlodipina agregada al tratamiento podría ser útil para lograrlo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología