Avalan las Recomendaciones de la Terapia Antidepresiva a Largo Plazo Luego de la Recuperación de un Episodio de Depresión

• AUTOR:Deshauer D, Moher D, Grimshaw J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors for Unipolar Depression: A Systematic Review of Classic Long-Term Randomized Controlled Trials
• CITA:Canadian Medical Association Journal 178(10):1293-1301, May 2008
• MICRO: Una revisión sistemática reciente de los ensayos acerca del tratamiento de la depresión con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, apoyó continuar la terapia por 6 a 9 meses después de la recuperación de un episodio de depresión.

Introducción

En los últimos años, hubo un aumento significativo en el tratamiento de la depresión con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Además, datos preliminares surgieren que en la mayoría de los casos, se debe a su utilización a largo plazo es decir, por más de 1 a 2 años. Actualmente, las normas terapéuticas recomiendan continuar el tratamiento por 6 a 9 meses después de la recuperación de un episodio de depresión y, en caso de recaídas, se puede decidir alargar este tiempo indefinidamente.

Típicamente, los ensayos aleatorizados y controlados con placebo a largo plazo de tratamientos antidepresivos, utilizan uno de dos diseños. En el más común, denominado «ensayo de discontinuación», todos los participantes son tratados inicialmente en forma abierta con antidepresivos. Al lograr una determinada respuesta, los individuos son divididos en forma aleatoria en dos grupos: uno continúa con el tratamiento farmacológico, mientras que el otro comienza a recibir placebo. Estos ensayos reducen el número de pacientes con depresión que deben ser expuestos al placebo. Sin embargo, los resultados no reflejan los casos de remisión espontánea. Más aún, los síntomas de abstinencia pueden llevar a sobreestimar los efectos de la medicación. Debido a que las tasas de remisión espontánea pueden ser elevadas y los efectos de la abstinencia pueden asemejarse a los de la depresión, los resultados de ensayos de discontinuación a largo plazo con ISRS son difíciles de interpretar. Otro diseño para evaluar el tratamiento con ISRS a largo plazo es el estudio comparativo con dos grupos paralelos, referido de aquí en más como «ensayo aleatorizado controlado con placebo clásico». En este diseño, los participantes con depresión son divididos en dos grupos de acuerdo a si reciben medicación o placebo. Este diseño representa mejor las condiciones de la vida real y por lo tanto determina la verdadera efectividad de un tratamiento farmacológico. Sin embargo, la principal desventaja es que un mayor número de sujetos deprimidos deben estar expuestos a placebo comparado con el diseño de discontinuación.

Una revisión sistemática reciente basada principalmente en estudios con diseños de discontinuación, sostuvo que, en algunos casos, el tratamiento a largo plazo con ISRS fue más efectivo que el de corto plazo. Sin embargo, no se realizó una revisión sistemática de los ensayos aleatorizados controlados con placebo clásicos del tratamiento a largo plazo con estos fármacos, para determinar su eficacia en individuos deprimidos, inclusive aquellos con remisión espontánea. Por esta razón, el objetivo de los autores fue determinar la eficacia y aceptación del tratamiento a largo plazo con ISRS con relación a placebo, en sujetos con depresión moderada a grave. Además, se evaluó la calidad científica de los estudios y su significado clínico.

Métodos

Se realizó una búsqueda de ensayos con las palabras claves: fluoxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, en la base de datos de MEDLINE, EMBASE y el Cochrane Central Register of Controlled Trials.

Para ser incluidos en esta revisión sistemática, los trabajos tenían que reunir sujetos con un diagnóstico de depresión mayor (según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales), quienes habían recibido en forma aleatoria un ISRS o placebo. Además, todos los estudios incluidos tenían participantes de por lo menos 18 años. Los autores definieron tratamiento a largo plazo a aquél con una duración de por lo menos 6 meses. Solamente se incluyeron los ensayos publicados en inglés.

Se recolectaron los siguientes datos: características de la población en estudio, intervenciones, diseño de los estudios, criterios de inclusión y exclusión, resultados, número de participantes que completaron y suspendieron los ensayos, métodos de analizar los datos y financiación de los estudios. Los resultados fueron extrapolados desde la última observación para tratar los datos faltantes acerca de los hallazgos principales. Los criterios principales de valoración fueron: la respuesta al tratamiento, las remisiones y el número de abandonos (medida de la adhesión a la terapia) para cada uno de los cuales se calcularon los odds ratio (OR), con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se realizaron análisis de subgrupos según la presencia o ausencia de comorbilidades. Los criterios de valoración secundarios fueron: la calidad de vida, la necesidad de terapia de rescate, el daño autoinfligido y los días de trabajo perdidos.

Resultados

Búsqueda científica y población de estudio

Se identificaron 2 693 ensayos de los cuales se excluyeron 2 669 debido a que la duración de cada uno fue menor que 6 meses, no fueron relevantes o no fueron publicados en inglés. De los 45 trabajos restantes, se eliminaron 39 por el tipo de diseño o porque los participantes no tuvieron un diagnóstico de depresión mayor o fueron menores de 18 años. En consecuencia, sólo se seleccionaron 6 ensayos con una duración de entre 6 y 8 meses. El análisis incluyó 1 299 pacientes con depresión moderada a grave, quienes habían recibido tratamiento antidepresivo o placebo en forma aleatoria. Ninguno de los ensayos revisados duró más de 12 meses y 5 de éstos fueron financiados en forma privada.

La población de estudio incluyó sujetos de entre 18 y 89 años, quienes habían sido seleccionados de clínicas psiquiátricas, clínicas de investigación, servicios de clínica médica o de avisos públicos, que tenían enfermedades asociadas o no. Todos los participantes recibieron en forma aleatoria sertralina (50 a 200 mg/día), citalopram (20 a 60 mg/día), paroxetina (20 mg/día) o placebo. La tasa promedio de abandonos fue del 48% en los 6 ensayos.

Criterios de valoración primarios y secundarios

El análisis de los 6 ensayos reveló que se logró una «respuesta terapéutica» (definida como una mejora del 50% de la puntuación de depresión con respecto a su valor inicial) con más frecuencia con el tratamiento con ISRS por 6 a 8 meses (OR 1.66, IC 95% 1.12 a 2.48) que con placebo. Además, se observó un efecto terapéutico estadísticamente significativo en sujetos sin enfermedades asociadas (OR 2.13, IC 95% 1.11 a 4.08) pero no en aquellos con éstas (OR 1.32, IC 95% 0.84 a 2.06).

Se obtuvieron datos acerca de la «remisión» (definida como una puntuación de 7 o menos en la Hamilton Rating Scale for Depression) en 4 de los 6 ensayos. En general, no se registró una diferencia significativa entre los ISRS y el placebo con respecto a la tasa de remisión. Sin embargo, los participantes sin comorbilidades tuvieron una mayor tasa de remisión si habían sido medicados con ISRS, comparado con placebo (OR 2.06, IC 95% 1.41 a 3.01). En cambio, la diferencia del tratamiento antidepresivo y el placebo no fue significativa entre pacientes con enfermedades asociadas (OR 0.87, IC 95% 0.44 a 1.72).

Con respecto a la aceptación del tratamiento (representado por el número de participantes que no completaron los ensayos), no se observaron diferencias sustanciales entre los grupos que recibieron ISRS o placebo (OR 0.87, IC 95% 0.67-1.14).

En relación con los criterios de valoración secundarios, 5 de los 6 ensayos registraron datos acerca de la calidad de vida. Sin embargo, debido a la utilización de una variedad de métodos distintos, no se pudieron analizar los datos como un conjunto. No obstante, la mayoría se asoció con alguna mejoría de la calidad de vida con el tratamiento antidepresivo. De los 6 estudios revisados, sólo 2 consideraron datos acerca del suicido o daño autoinfligido. En éstos, se observó 1 caso de suicido entre los sujetos que recibieron placebo y ninguno entre quienes recibieron ISRS. Ninguno de los estudios revisados registró la necesidad de intervenciones específicas o los días de trabajo perdidos.

Discusión

Los resultados revelaron que el tratamiento con ISRS por 6 a 8 meses se relacionó con una mayor respuesta al tratamiento. Sin embargo, no se registraron diferencias significativas con respecto a la remisión de la depresión o aceptación del tratamiento a largo plazo. Aparentemente, los efectos observados fueron más pronunciados en los pacientes deprimidos sin enfermedades asociadas. No obstante, debido a que se reunió muy poca información acerca del curso de la depresión, no fue posible determinar si algunos individuos, como aquellos con depresión recurrente, se beneficiaron más que otros. Más aún, se registraron pocos datos acerca de los efectos adversos del tratamiento con ISRS a largo plazo, con respecto al placebo. Por ejemplo, la pérdida de días laborales, la necesidad de intervenciones asociadas y los daños autoinfligidos.

Los autores consideran que un punto fuerte de la revisión fue que se centró en estudios aleatorizados clásicos acerca del tratamiento de la depresión con ISRS. Las revisiones previas en cambio, se basaron en estudios de discontinuación, los cuales son de difícil interpretación y pueden sobrestimar los beneficios de la terapia antidepresiva.

Por otro lado, esta revisión presentó varias limitaciones. En primer término, los estudios tuvieron un riesgo moderado de sesgo y no registraron puntos claves metodológicos de la investigación. Por ejemplo, ningún estudio recabó datos por más de 12 meses. Además, el resultado que más se tuvo en cuenta fue la «respuesta terapéutica» y no la «remisión completa». Consideran esto importante ya que la «remisión completa» se relaciona mejor con la recuperación funcional a largo plazo, con un riesgo de recaída menor y una satisfacción del paciente mayor que la respuesta parcial. En segundo término, la revisión sólo incluyó los estudios publicados en inglés. En tercer término, 4 de los 6 ensayos utilizaron datos extrapolados de la última observación. Este hecho podría subestimar los efectos terapéuticos en investigaciones a corto plazo y sobreestimar aquellos en estudios a largo plazo. En cuarto término, sostienen que 5 de los 6 ensayos fueron financiados en forma privada, lo cual podría afectar los resultados. Citan a investigadores que indican que los trabajos financiados por la industria farmacéutica tienen 4 veces más probabilidades de relacionar efectos positivos con el fármaco patrocinado que los estudios realizados en forma independiente. Por último, argumentan que los participantes de los ensayos clínicos pueden no reflejar la realidad de los pacientes de la práctica cotidiana.

Conclusión

Los autores concluyen que, a pesar de la amplia difusión del tratamiento en forma prolongada con los ISRS para la depresión, muy pocos investigadores han comparado los resultados a largo plazo en estudios aleatorizados clásicos. La mayoría de las normas terapéuticas recomiendan continuar el tratamiento antidepresivo por lo menos de 6 a 9 meses luego de la recuperación de un episodio de depresión. Los resultados observados por los expertos apoyan estas recomendaciones, especialmente en individuos que no padecen una enfermedad asociada. Agregan que el tratamiento más prolongado debería utilizarse sólo en algunos casos selectos y con la comprensión del hecho de que se desconocen los efectos de esta práctica. Estudios futuros deben examinar este punto por medio de criterios clínicamente relevantes para todos los pacientes con depresión, lo cual incluye a aquellos que se recuperan espontáneamente.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología