Las Estatinas en Artritis Reumatoide son una Opción Rentable, al Sumar su Acción Antiinflamatoria a la Prevención de los Eventos Cardiovasculares

• AUTOR:Bansback N, Ara R, Choi H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Statin Therapy in Rheumatoid Arthritis. A Cost-Effectiveness and Value-of-Information Analysis
• CITA:Pharmacoeconomics 27(1):25-37, 2009
• MICRO: Las estatinas serían rentables en pacientes con artritis reumatoide, aún en aquellos que no presentan el mayor riesgo cardiovascular. Los efectos antirreumáticos de estas drogas influyeron más que los efectos de prevención de eventos cardiovasculares sobre la ganancia de QALY.

Introducción

Dentro del grupo de enfermedades articulares crónicas, la artritis reumatoide (AR) se destaca como una de las más prevalentes. Su evolución progresiva y las lesiones articulares asociadas con inflamación sistémica generan un grado importante de discapacidad y mortalidad prematura. La principal causa de muerte temprana en los pacientes con AR es la enfermedad cardiovascular, la que a su vez encuentra a la actividad inflamatoria entre sus principales factores de riesgo.

Las estatinas, compuestos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, disminuyen el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, por lo que se las considera agentes de primera línea para el tratamiento de pacientes con dislipidemia. Por otro lado, estos compuestos presentan otras acciones terapéuticas, además de la reducción en los niveles lipídicos, como por ejemplo la alteración de los mecanismos inflamatorios e inmunomoduladores. De acuerdo con los hallazgos del estudio TARA, las estatinas podrían ser opciones adecuadas para disminuir el riesgo cardiovascular y la actividad de la enfermedad en pacientes con AR. Sin embargo, aún no se ha evaluado el beneficio neto a largo plazo de estos tratamientos, como tampoco la magnitud del costo asociado.

En este trabajo se investigó el potencial efecto a largo plazo del tratamiento con estatinas en pacientes con AR mediante un enfoque analítico de toma de decisiones, y se determinó la razón costo-efectividad incremental (ICER) al considerar tanto los beneficios cardiovasculares como los antirreumáticos. Asimismo, se realizó un análisis de incertidumbre total y se estableció la utilidad de la información (VOI) sobre los determinantes involucrados.

Métodos

Análisis de toma de decisión y rentabilidad

Estructura del modelo de decisión

El análisis de estudios de casos y cohortes consideró a las pacientes de sexo femenino de Estados Unidos con características similares a las incluidas en el estudio TARA. Se utilizó un proceso Markov para comparar los costos y los resultados en las pacientes con AR que recibieron estatinas, además del tratamiento convencional con drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad (ARME) durante 10 años (duración del ciclo de Markov: 6 meses).

El modelo Markov simuló el algoritmo clínico de pacientes con AR y especificó un número finito de estados de salud autoexcluyentes, que mantiene a cada paciente dentro del modelo todo el tiempo. La proporción de enfermos en cada estado de salud fue determinada mediante matrices de transición dependientes de la edad que varían en el tiempo, y que describen la probabilidad anual de desplazarse a otro estado de salud.

Este modelo fue efectuado en dos partes: el modelo de enfermedad coronaria (EC) predice episodios en el tiempo (angina, angina inestable, infarto de miocardio, muerte) sobre la base del perfil lipídico de cada paciente, mientras que el modelo de AR predice el resultado de los cambios en la actividad de la enfermedad mediante la evaluación de variables como la calidad de vida.

Inicialmente se realizó un análisis de toma de decisión con el programa informático R-proyect, para luego ser validado y analizado más detalladamente en SAS (SAS/STAT versión 9).

El ensayo clínico TARA

El TARA fue un estudio controlado, aleatorizado, a doble ciego y monocéntrico, en el que se comparó atorvastatina 40 mg con placebo a lo largo de 6 meses. Este ensayo incluyó 116 pacientes con AR prolongada con un grado importante de discapacidad, quienes simultáneamente recibían ARME. Además de la reducción esperable en los niveles de lípidos, la actividad de la enfermedad disminuyó de modo significativo con atorvastatina en comparación con placebo (la diferencia en la reducción del puntaje de la Disease Activity Score [DAS28] fue de 0.5; p = 0.004). En un 31% de los pacientes que recibieron atorvastatina se logró respuesta en el criterio principal de valoración (DAS28 EULAR), en comparación con un 10% en el grupo placebo (p = 0.006). También disminuyeron los signos de inflamación articular (diferencia media -2.16; p = 0.0058), y los niveles de proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular descendieron 50% (p < 0.0001) y 28% (p = 0.005), respectivamente, con atorvastatina respecto del placebo. La predicción del riesgo de un episodio de enfermedad cardíaca coronaria en los siguientes 10 años para el paciente promedio del estudio TARA osciló entre 2.5% y 5.7%, según los perfiles que presentaron los factores de riesgo cardiovascular. Estos valores son inferiores a los indicados en las normativas de uso de estatinas en prevención primaria en Estados Unidos.

Modelo de EC

Los autores analizaron los costos y los beneficios asociados con los episodios de EC y limitaron el número de episodios considerados a uno primario y uno secundario. Se diseñó un modelo con 6 estados de salud. Las probabilidades de episodios cardiovasculares fueron calculadas mediante las ecuaciones de Framingham aplicadas al tratamiento y a cohortes comparativas basadas en los niveles de colesterol. Se ajustaron los riesgos para incorporar el efecto de los cambios en los niveles de PCR. La predicción del riesgo fue prorrateada en función de los estados de salud, diseñados sobre la base de la distribución por sexo y edad del estudio Framingham, y se consideró el efecto que tenía la menopausia en dicha distribución.

Modelo de artritis reumatoide

Los autores utilizaron como medida principal de eficacia el porcentaje de cambio de la escala DAS28, y se asumió que luego de 6 meses la mayoría de los pacientes mantendría su reducción en el índice DAS28 mientras continuaran el tratamiento con estatinas. Para aquellos que no continuaran recibiéndolas, asumieron un incremento lineal en el índice DAS28 cada 6 meses hasta equiparar los niveles del grupo que no recibió estatinas. Mientras la discapacidad funcional evaluada con el Health Assessment Questionnaire (HAQ) se mantuviera constante, se asumió en ambos grupos una progresión natural de la discapacidad luego de 6 meses.

Costos

Cada estado de salud fue asociado con un costo, definido por los autores sobre la base de las tasas de reembolso de Medicare, que surgieron de un importante estudio sobre EC realizado poco tiempo antes. Las tasas de reembolso posterior al episodio fueron extraídas a partir de un ejercicio de costos en Estados Unidos.

Además del costo del tratamiento con estatinas, se incluyeron los costos directos asociados con el tratamiento de la AR (otros fármacos, consultas ambulatorias, procedimientos diagnósticos e internaciones), que fueron calculados a partir de las escalas HAQ y ajustados con el componente Medical Care del índice de precios al consumidor de Estados Unidos, para reflejar dólares constantes a 2005.

Los costos indirectos no fueron incluidos ya que, si bien representan una proporción importante del costo total en pacientes con AR, no hubo suficiente información para relacionarlos con los episodios específicamente asociados con el tratamiento con estatinas.

Valores de beneficios en salud

Los valores de los beneficios en salud para infarto de miocardio, angina de pecho y angina inestable en el modelo de EC estuvieron basados en los trabajos ya publicados, y para el modelo de AR utilizaron tanto el HAQ como el DAS28.

Adhesión

Para calcular las tasas de adhesión se utilizó información de un estudio de pacientes con dislipidemia en el ámbito de una institución de atención gerenciada. Se estudiaron escenarios en los análisis de sensibilidad asumiendo tanto tasas de adhesión altas como bajas.

Tasas de mortalidad por causas no vasculares

Para considerar la proporción de pacientes que fallecieron por causas no vasculares, se ajustaron tablas de vida provisionales publicadas por el National Centre for Health Statistics con la utilización de las muertes aplicables citadas en las estadísticas nacionales de mortalidad de Estados Unidos. Los autores multiplicaron las tasas por los cocientes de mortalidad estandarizados.

Validación

Para evaluar la validez externa del modelo de predicción, éste fue comparado con los hallazgos obtenidos en una cohorte de AR con características basales similares a las del estudio analizado.

Análisis de sensibilidad

Unidireccional

Para evaluar la fortaleza del modelo se realizó un análisis de sensibilidad determinista.

Probabilístico

Para evaluar la incertidumbre en los parámetros del modelo y calcular los intervalos de confianza de los resultados se utilizó una simulación Monte Carlo de segundo orden. Se especificaron las distribuciones para que las variables del modelo representaran la incertidumbre en estas estimaciones. Se asignaron distribuciones Dirichlet a todas las probabilidades condicionales, en tanto que se asumieron distribuciones triangulares para los costos y normales para las otras estimaciones.

Análisis de VOI

Los autores realizaron un análisis de incertidumbre total mediante los métodos Monte Carlo y determinaron el VOI de las variables importantes para estudios futuros.

El VOI esperado fue calculado sobre la base de los resultados del análisis para la incertidumbre de decisión que rodea a todos los parámetros en el análisis, así como para cada parámetro individual.

Resultados

Análisis de toma de decisión y rentabilidad

El tratamiento con estatinas fue más efectivo, aunque más costoso que no realizarlo. A lo largo de 10 años, esta terapia se asoció con una ganancia media de 0.44 QALY. El costo incremental para la opción de estatinas fue de 4 690 dólares norteamericanos (US$), con un ICER de 10 650 US$ por QALY.

A un valor de 50 000 US$, la probabilidad de que el tratamiento con estatinas fuera rentable fue del 90%. Para los umbrales de 20 000 y 100 000 US$, las probabilidades fueron del 79% y 94%, respectivamente.

Análisis de sensibilidad

El análisis unidireccional mostró que las estimaciones del ICER fueron adecuadas dentro de un rango razonable de presunciones con respecto a sexo, edad, tabaquismo, nivel de colesterol basal, escalas DAS28 y HAQ, adhesión, beneficios sostenidos en el DAS, costo de las estatinas, horizonte de tiempo del análisis y descuentos. El costo del tratamiento con estatinas fue un factor influyente: al disminuir a la mitad el precio, mejoró el ICER en más del 50%. Los autores destacan que el efecto antirreumático del tratamiento con estatinas tiene un impacto en la rentabilidad mucho más importante que el efecto de estas mismas drogas sobre la prevención de episodios cardiovasculares.

Análisis de VOI

Los cambios iniciales en los niveles de PCR y escala DAS28 fueron identificados como los parámetros de incertidumbre más importantes, seguidos por la relación entre los beneficios en salud y el HAQ y el DAS28, y en tercer lugar, por el cambio en la PCR y el DAS28 luego de 6 meses. Los valores máximos asociados con estos parámetros se ubican en el orden de los cientos de millones, lo cual sugiere que es más apropiado profundizar la investigación de estos parámetros que tomar una decisión potencialmente incorrecta en cuanto a las estrategias terapéuticas que se deben implementar. Varios parámetros presentaron un VOI de cero, lo cual significa que no será beneficioso continuar indagando acerca de ellos.

Discusión

El objetivo de los autores fue cuantificar el efecto potencial del tratamiento a largo plazo con estatinas en pacientes con AR y determinar la rentabilidad asociada considerando tanto los efectos cardiovasculares como los antirreumáticos. El análisis realizado proyectó una ganancia importante de QALY vinculada con el tratamiento, y este beneficio dependió más del efecto antirreumático que de la prevención de episodios cardiovasculares. Cuando se incorporaron los costos asociados, la rentabilidad se ubicó dentro de los niveles aceptados.

Según consideran los autores, se requerirá un estudio multicéntrico confirmatorio antes de obtener la aprobación del tratamiento con estatinas para pacientes con AR. En este contexto, señalan que el análisis de VOI indica que sería conveniente continuar la investigación antes de llegar a una conclusión sobre la rentabilidad del tratamiento y que los ensayos futuros deberían tener una duración mayor de 12 meses.

En términos de estrategia terapéutica, el tratamiento con estatinas actualmente es considerado rentable sólo en pacientes con un riesgo de presentar episodio de EC >10% en los siguientes 10 años. Aunque el riesgo de episodio de EC es mayor en pacientes con AR, el riesgo absoluto en la mayoría de estos generalmente es menor que el umbral mencionado, por lo tanto si se utilizara este valor de referencia (que se extrajo de la población general), el tratamiento no sería considerado rentable para la mayoría de los pacientes con AR. Los autores indican que de acuerdo con los resultados descritos, la terapia con estatinas también mejora la actividad de la AR mediante su efecto antiinflamatorio, por lo que serían una opción potencialmente importante.

El efecto en la reducción de accidentes cerebrovasculares no fue incluido en el análisis, en parte porque este beneficio está menos demostrado que los anteriormente expuestos.

Los autores estiman que la rentabilidad de las estatinas mejorará a medida que se disponga de versiones genéricas, más económicas. La información preliminar demuestra que estas formulaciones genéricas tendrían efectos similares a la atorvastatina en pacientes con AR, si bien se requieren más estudios para definir este aspecto.

Conclusiones

El análisis de los autores señala que el tratamiento con estatinas podría transformarse en una opción altamente rentable en pacientes con AR, pero aún se requiere más investigación sobre el tema. En el futuro, los estudios deberán definir con mayor precisión los beneficios del tratamiento asociados con la modificación de la actividad de la AR y los cambios en los beneficios en salud.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología