Investigan la Acción de las Estatinas en la Regulación de los Niveles Séricos de Adiponectina en Pacientes con Dislipidemia e Hipertensión Leves

• AUTOR:Kai T, Arima S, Kanamasa K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Comparison of the Effect of Lipophilic and Hydrophilic Statins on Serum Adiponectin Levels in Patients with Mild Hypertension and Dyslipidemia: Kinki Adiponectin Interventional (KAI) Study
• CITA:Clinical and Experimental Hypertension 30(7):530-540, Oct 2008
• MICRO: Las adipocitocinas constituyen una familia de mediadores intercelulares producidos por el tejido adiposo, que tienen varias funciones en la regulación de la patogénesis de las afecciones ateroscleróticas. Una de estas citocinas es la adiponectina, que parece tener funciones antiaterosclerótica y antidiabética y sus niveles plasmáticos se relacionan inversamente con la progresión de la aterosclerosis o con la historia familiar de hipertensión esencial.

Introducción

Las adipocitocinas constituyen una familia de mediadores intercelulares producidos por el tejido adiposo, que tienen varias funciones en la regulación de la patogénesis de las afecciones ateroscleróticas. Una de estas citocinas es la adiponectina, que parece tener funciones antiaterosclerótica y antidiabética y sus niveles plasmáticos se relacionan inversamente con la progresión de la aterosclerosis o con la historia familiar de hipertensión esencial. Se ha visto que las modificaciones en el estilo de vida, que incluyen a la dieta y el ejercicio, o la utilización de antagonistas del receptor de angiotensina o de tiazolidindionas, provocan un incremento en la adiponectina. Respecto de las estatinas, no se han visto resultados congruentes, ya que el uso de pravastatina muestra un efecto beneficioso al aumentar los niveles plasmáticos de adiponectina en pacientes con enfermedad coronaria e intolerancia a la glucosa o hipercolesterolemia, mientras que con el uso de simvastatina o atorvastatina no se ha observado ninguna modificación en las concentraciones de esta citocina. Una conclusión obtenida a partir de los resultados controvertidos expuestos, es que la lipofilia o hidrofilia de las estatinas sería un factor determinante del ingreso de estos fármacos al tejido adiposo. Por lo tanto, las estatinas lipofílicas disminuyen la maduración de los adipocitos, mientras que las estatinas hidrofílicas no mostraron este efecto. Los autores se propusieron investigar si la pravastatina (una estatina hidrofílica) actúa de forma diferente en relación con la simvastatina (una estatina con alto nivel lipofílico), respecto de la regulación de los niveles plasmáticos de adiponectina en los pacientes dislipidémicos con hipertensión arterial (HTA) leve.

Materiales y métodos

El Kinki Adiponectin Interventional Study (KAI) es un estudio prospectivo, monocéntrico y abierto, en el que se eligieron 27 pacientes de 41 a 87 años, con diagnóstico de HTA leve y dislipidemia y que recibían tratamiento con 10 mg de simvastatina por día por 6 meses o más. Debido a que el efecto de la dosis mencionada de simvastatina es casi igual al de 20 mg/día de pravastatina, los individuos que recibían simvastatina pasaron a pravastatina, a la dosis mencionada durante 6 meses. Las consultas de seguimiento se realizaron cada 4 semanas y al inicio y a los 6 meses se obtuvieron muestras de sangre para las determinaciones de laboratorio.

El objetivo principal de este estudio fue evaluar el cambio en la concentración total de adiponectina en plasma y, en segundo lugar, las modificaciones en las concentraciones de las distintas fracciones de colesterol y de proteína C reactiva (PCR). Asimismo, se midió la concentración sérica de creatinina (Cr) y se estimó la tasa de filtrado glomerular (TFGe). La seguridad de los fármacos se evaluó a través de la aparición de efectos adversos y los cambios en los parámetros de laboratorio.

Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

En el estudio KAI se incluyeron 27 pacientes, de los cuales 18 fueron mujeres, con una media de edad de 64 años. El índice de masa corporal (IMC) medio fue de 23 kg/m²; 5 individuos presentaban diabetes y 4 hiperuricemia. Respecto de la medicación, el 59.2% recibía antagonistas de los canales de calcio; el 40.3%, diuréticos; el 29.6%, bloqueantes del receptor de antiotensina II y el 22.2% inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antiagregantes plaquetarios. Durante los 6 meses de seguimiento, ningún paciente experimentó efectos adversos vinculados con la nueva medicación (pravastatina).

En relación con el perfil lipídico, se observaron modificaciones mínimas en los niveles de las distintas fracciones del colesterol y de los triglicéridos, aunque éstas no fueron estadísticamente significativas. No obstante, se verificó un incremento en las concentraciones séricas de adiponectina (de 11.9 + 6.8 microg/ml durante el tratamiento con simvastatina a 13.1 + 7.2 microg/ml con pravastatina; p = 0.009), una disminución sustancial de las concentraciones plasmáticas de PCR (de 0.078 + 0.103 mg/dl a 0.062 + 0.112 mg/dl; p = 0.040) y de creatinina sérica (de 0.76 + 0.24 mg/dl a 0.72 + 0.23 mg/dl; p = 0.019). También se vio un aumento importante en la TFGe (68.6 + 17.7 ml/min por 1.73 m² a 72.5 + 17.0 ml/min por 1.73 m²; p = 0.016). El cambio de simvastatina a pravastatina tuvo un mínimo efecto sobre la presión arterial y tampoco modificó los niveles de glucemia en ayunas, creatina fosfoquinasa y transaminasas.

Discusión y conclusiones

Las estatinas tienen un papel relevante en el tratamiento farmacológico de los pacientes con enfermedad coronaria, ya que se han asociado con una reducción de los niveles plasmáticos de los lípidos y con efectos antiinflamatorios y antioxidativos (efectos pleiotrópicos).

Según los autores, el estudio KAI fue el primero en determinar que el cambio en la utilización de estatinas lipofílicas, como la simvastatina, a hidrofílicas, como la pravastatina, determina un aumento en los niveles de adiponectina, sin inducir modificaciones en la presión arterial ni en los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc). En estudios anteriores se observó que las estatinas hidrofílicas provocaban un aumento en los niveles de adiponectina, mientras que las estatinas lipofílicas no modificaban estos niveles.

Aunque todavía permanece desconocido el mecanismo por el cual la pravastatina induce este efecto, se ha postulado que existirían factores humorales producidos en el hígado que parecen regular la producción de adiponectina en los adipositos, y esta estatina es la que tiene más efectos sobre el hígado. A concentraciones fisiológicas, la adiponectina parece disminuir la resistencia insulínica, la concentración plasmática de ácidos grasos libres y los niveles elevados de triglicéridos.

En el presente estudio, los autores demostraron que el cambio de medicación hipolipemiante a pravastatina produjo un aumento en los niveles plasmáticos de adiponectina, pero no modificó significativamente la concentración de glucosa en ayunas, los niveles séricos de triglicéridos o el índice de aterosclerosis.

Respecto de la PCR, se ha visto que niveles bajos de dicha proteína promueven la aterosclerosis, aun en concentraciones que no indican inflamación aguda. Sin embargo, se ha postulado que la PCR induce por sí misma un ambiente proinflamatorio. Otro estudio a gran escala ha demostrado que el uso de estatinas fue efectivo para reducir los niveles de PCR, de forma independiente del efecto sobre los niveles de LDLc. Por otra parte, se vio que la administración de 40 mg de simvastatina redujo de forma significativa los niveles plasmáticos de PCR en pacientes con síndrome metabólico. En el estudio KAI se verificó que la pravastatina también tiene efectos beneficiosos sobre la concentración de PCR, ya sea por medio del aumento de la adiponectina o al reducir la producción hepática de PCR.

Por otro lado, en este ensayo se observó un incremento en la TFGe y una disminución de los niveles plasmáticos de Cr luego de cambiar la medicación a pravastatina. En un estudio previo se demostró que tanto la HTA como la dislipidemia empeoran la función renal y que las estatinas tienen un efecto protector sobre esta afección, al reducir la glomeruloesclerosis inducida por lípidos, la infiltración por parte de neutrófilos y macrófagos, y al aumentar la expresión de interleucina 6 o de óxido nítrico sintasa endotelial. Este ensayo, por su parte, mostró que se pueden obtener efectos protectores y beneficiosos sobre la función renal con el tratamiento con estatinas, aunque no exista modificación en el perfil lipídico.

En varias investigaciones se ha visto que los pacientes tratados con estatinas lipofílicas (atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, simvastatina) presentaron una mayor reducción de los niveles de LDLc respecto de aquellos tratados con estatinas hidrofílicas, como la pravastatina; no obstante, se observó que la incidencia de eventos coronarios agudos y la aparición de ondas Q fue menor en el grupo tratado con estatinas hidrofílicas.

En estudios no clínicos se verificó que la pravastatina tuvo efectos beneficiosos sobre el tejido adiposo. Por el contrario, las estatinas lipofílicas disminuyen la maduración de los adipocitos; aunque, en ensayos clínicos efectuados en individuos con enfermedad coronaria, la terapia con dosis altas de estatinas lipofílicas redujeron los eventos cardiovasculares.

Los autores reconocen una serie de limitaciones del estudio KAI, tales como la falta de un grupo control, el tamaño pequeño de la muestra, la duración corta del ensayo. Asimismo, los cambios en el estilo de vida no fueron seguidos adecuadamente y destacan que el uso a largo plazo de simvastatina podría afectar los resultados obtenidos.

A modo de conclusión, el estudio KAI demostró que la estatina hidrofílica pravastatina produjo un aumento en los niveles plasmáticos de adiponectina al reemplazar a la estatina lipofílica simvastatina, sin que se modificaran los niveles de LDLc. Admiten que este resultado puede deberse no sólo a las características farmacológicas, sino a la fórmula de las estatinas, a las características de los sujetos, la raza, el tamaño corporal y los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología