Receptores Adrenérgicos Involucrados en la remodelación cardíaca

• AUTOR:Woodcock E, Du X, Reichelt M, Graham R
• TITULO ORIGINAL:Cardiac Alpha1-Adrenergic Drive in Pathological Remodelling
• CITA:Cardiovascular Research 77(3):452-462, Feb 2008
• MICRO: Algunos subtipos de receptores adrenérgicos podrían determinar la aparición de hipertrofia o la remodelación cardíaca patológica, sobre todo en condiciones de isquemia o sobrecarga de presión.

Introducción

La formación y la remodelación del corazón involucran programas de crecimiento complejos. En el período posnatal inmediato, los cardiomiocitos se vuelven binucleados al producirse la disociación entre cariocinesis y citocinesis. Luego, en respuesta al aumento de la carga hemodinámica dada por el crecimiento normal o por el incremento de la demanda fisiológica, aumenta la masa cardíaca. Esto determina un cambio en la geometría del ventrículo izquierdo (VI) e hipertrofia fisiológica con agrandamiento celular, sin la activación de genes fetales y con mantenimiento de la función contráctil. Por el contrario, en los adultos con aumento de la carga ventricular (HTA), enfermedades valvulares o infarto, se observa un crecimiento no mitótico asociado con fibrosis y con la activación de genes fetales que normalmente sólo se expresan en la vida embrionaria. Si bien al principio es una respuesta adaptativa, la remodelación, junto con la alteración de la barrera de difusión, el aumento del grosor del cardiomiocito y la fibrosis sin la angiogénesis apropiada, puede llevar a la insuficiencia cardíaca (IC) grave y a la muerte.

Algunos factores que regulan la contractilidad e incluyen la activación neurohumoral por vía catecolaminérgica y por receptores adrenérgicos (RA) alfa y beta pueden iniciar la hipertrofia patológica y la remodelación cardíaca. Se ha estudiado el papel de los RAbetaen cuanto a la regulación de la función contráctil, pero los RAalfa  fueron menos analizados.

En su estudio, los autores analizan los efectos farmacológicos y hemodinámicos de los bloqueantes de RA (BRA) y describen los hallazgos surgidos de la experimentación con animales en los que la expresión de RAalfa 1 fue suprimida o aumentada. Opinan que este modelo permitirá una adecuada descripción del papel de los RAα1 en la contractilidad cardíaca, sobre todo en contextos fisiopatológicos y relacionados con la aparición de hipertrofia y remodelación cardíaca.

Receptores adrenérgicos cardíacos y señalización

Los RA se clasifican en tres subtipos (α1_A,B,D, α_2A/D,B,C y β_1-3). Son receptores transmembrana que emiten señales por medio de la interacción con proteínas G heterotriméricas (PGH). El corazón de los mamíferos expresa RAα1, pero en niveles menores que Raβ; en los roedores la expresiσn de RAα1 quintuplica la observada en otras especies. El subtipo α1_B predomina en los roedores y el RAα1_B predomina en los ventrículos de los seres humanos. El RAβ1 es el RA predominante en la regulación fisiológica de la contractilidad, y su expresión disminuye en la IC, y aumenta la expresión relativa de RAα1.

Los subtipos α1_A y α1_B de los RA se unen a la familia Gq de las PGH. La Gq activa la fosfolipasa Cβ (PLCβ), que hidroliza fosfolνpidos de inositol, como el fosfatidilinositol(4,5)bifosfato (PIP2) para generar dos segundos mensajeros: inositol(1,4,5)trifosfato (IP3) y sn-1, 2-diacilglierol (DAG). El IP3 es un regulador de respuestas asociadas con el calcio intracelular, mientras que el DAG activa isómeros de la proteína quinasa C (PKC), así como algunos canales de receptores de potencial transitorios (Trp). Sin embargo, es improbable que el IP3 contribuya a las respuestas de RAα1_A porque la actividad de la PLC y la generación de IP3 son bajas en los cardiomiocitos. Por otro lado, la generación de DAG puede activar isoformas de la PKC, cuyo papel todavía es controvertido. Se ha demostrado también que el DAG tiene efectos independientes de la activación de la PKC, como la activación de canales sarcolémicos Trp, necesarios para la activación de la calcineurina y para la respuesta hipertrófica.

Además de generar IP3 y DAG, la activación de la PLC reduce el PIP2, que regula canales iónicos e intercambiadores como los canales repolarizantes de K+ I_ki, I_ks, K_UR y K_ATP, canales Trp y el intercambiador Na+/Ca. El PIP2 es requerido para generar PIP3, un factor cardioprotector importante en respuesta a la activación de receptores del factor de crecimiento endotelial (RFCE), y también activa la fosfolipasa D (PLD).

En los cardiomiocitos, los RAa1 transactivan el RFCE y activan vías de señalización relacionadas con la supervivencia celular.

Papel de los receptores adrenérgicos α1 en la contractilidad, crecimiento, hipertrofia y remodelación cardíacos

La respuesta adrenérgica fisiológica es dominada por los RAβ_1, que generan un aumento de la frecuencia y la fuerza contráctil y, a largo plazo, estimulan la hipertrofia. Los cardiomiocitos expresan RAα_1A pero no RAα₂. Aunque los RAα₁ no parecen regular la contractilidad en condiciones fisiológicas, parecen tener un papel en condiciones patológicas, como isquemia e IC.

En modelos murinos con alteración de la expresión de RAα₁ se observa una remodelación que parece ser específica de cada subtipo. Cuando se genera en ratones la sobreexpresión bajo el control de un promotor cardíaco específico (alfa-MHC), ni el RAα_1A ni el RAα_1B generan hipertrofia, pero la sobreexpresión del RAα_1B determina la aparición de miocardiopatía dilatada. En otros modelos con ratones con sobreexpresión del RAα_1B pero bajo el control de un promotor endógeno, se observó la aparición de hipertrofia significativa, que probablemente no se relacione con la sobreexpresión del receptor en el corazón, sino que se deba a otros factores. Además, en ratones con sobreexpresión de receptores mutantes con activación intrínseca (RMAI), se observó la aparición de hipertrofia acentuada, sin importar el tipo de promotor involucrado.

En ratones con sobreexpresión de un RMAIα_1A y bajo el control de un promotor endógeno, se producen alteraciones contráctiles, pero se advierte una mayor recuperación de la contractilidad luego de procesos isquémicos, lo que sugiere que la actividad RAα_1A puede preacondicionar el miocardio.

Se ha observado que la sobreexpresión de un RMAIα_1B aumenta la hipertrofia en respuesta a sobrecargas de presión, con IC y muerte prematura. En forma contraria, la sobreexpresión de RAα_1A aumenta la contractilidad sin hipertrofia y no tiene efectos sobre la respuesta a sobrecargas de presión.

Estudios de la activación mediante Raα en ratas han implicado el subtipo α_1A como mediador de hipertrofia. Otros trabajos realizados demostraron un aumento de la expresión de RAα_1A en respuesta al antagonismo de RAα₁ en cardiomiocitos aislados, lo que refuerza el concepto de la hipertrofia mediada por RAα_1A, aunque las vías de señalización se consideren similares para los dos subtipos de RAα_1. Ambos subtipos activan Gq, un promotor del crecimiento cardíaco conocido.

Dado que la expresión de RA en seres humanos es similar a la del ratón pero mucho menor que la de las ratas, los autores generaron la sobreexpresión cardíaca del RAα_1A en ratas, y a pesar de aumentar 40 veces la concentración de esos receptores, no observaron la aparición de hipertrofia.

Por otro lado, existe una mayor selectividad de RAα_1B para generar crecimiento cardíaco por sobre los RAα_1A, hecho que sugiere que los RAα_1B regulan algún factor crítico, o que los RAα_1A activan vías de señalización inhibitorias, aunque el primer postulado parece más probable. El factor crítico podría ser la transactivación del RFCE, la activación de canales TRP o respuestas transcripcionales mediadas por IP3. En estudios en los que se eliminaron los genes que codifican RAα_1A y RAα_1A, se observó un menor tamaño cardíaco, no hallado al eliminar los genes que codifican cada uno de los subtipos por separado. Esto señala una compensación entre los subtipos. En los animales sin ninguno de los RA no se alteró la hipertrofia patológica inducida por la sobrecarga de presión, lo que permite inferir la presencia de vías de señalización distintas durante la hipertrofia fisiológica y la patológica. Los autores opinan que la hipertrofia asociada con sobrecargas de presión es influida por RAα_1B y no por RAα_1A.

Isquemia y reperfusión

Los resultados obtenidos en ratones con sobreexpresión de RAα_1A o RAα_1B bajo el control de un promotor endógeno o alfa-MHC han sido similares. El aumento de la actividad de RAα_1B no disminuyó el tamaño del infarto ni mejoró la recuperación funcional, lo que podría revelar una falla del RAα_1B en el preacondicionamiento. Por otro lado, el aumento de la actividad de RAα_1A mejora la recuperación funcional posisquemia, frena la progresión hacia la IC y parece activar un mecanismo de preacondicionamiento.

Los autores han demostrado que luego de la isquemia, aparece una cantidad importante de IP3, fundamental para la aparición de arritmias durante la reperfusión temprana, y la sobreexpresión de RAα_1A o RAα_1B aumenta la respuesta mediada por PLC a los agonistas de los RAα₁. En condiciones fisiológicas, no aumenta la concentración de IP3. Mientras que en esas condiciones aumenta la respuesta mediada por PLC, la expresión de un RMAI α_1B evita la activación de la PLC durante la reperfusión. Esa expresión también protege de arritmias por reperfusión. La sobreexpresión de RAα_1A evita además la formación de IP3 durante la reperfusión y mejora la recuperación funcional.

Papel de los RAα_1A sobre la función cardíaca

El bloqueo de RAα₁ se ha utilizado en el tratamiento de la IC y la HTA. En el contexto de la IC, aunque inicialmente provoca una reducción de la poscarga y de las resistencias periféricas, en el tratamiento a largo plazo aparece tolerancia y algunos autores han sugerido que su uso debería limitarse a pacientes con IC grave, con un aumento del tono simpático basal que incrementa la respuesta al bloqueo.

El papel potencialmente protector de los RAα1 se observσ en estudios sobre antihipertensivos como el ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), que comparó la doxazosina, bloqueante selectivo de RAα_1, con clortalidona. Debió abandonarse el tratamiento con el primero al duplicarse la incidencia de IC. En el estudio V-HEFT (vasodilator-heart failure trials), el uso de prazosín (otro bloqueante selectivo del RAα1) no aumentó la supervivencia. Los efectos negativos de esos fármacos podrían ser independientes de RAα_1. No obstante, los hallazgos de los estudios clínicos citados son congruentes con los ensayos en animales descritos antes y demuestran, según los autores, que la activación de RAα_1, y sobre todo de RAα_1A, tiene efectos beneficiosos sobre el corazón en el contexto de isquemia o sobrecarga de presión. Los hallazgos en esos dos estudios parecen oponerse a los de otros efectuados sobre el tratamiento de la IC con agentes con actividad anti-RAα₁ o sin ella, como el carvedilol y el metoprolol, respectivamente. La diferencia en los resultados puede explicarse, en parte, por la farmacología del carvedilol, que tiene una débil actividad bloqueante de RAα₁,la cual disminuye aún más con el tratamiento a largo plazo. Otros autores proponen que la eficacia del carvedilol se debe a sus efectos no relacionados con los RAα₁,como los efectos antiarrítmicos, antioxidantes y antiapoptóticos.

Conclusión

Los autores opinan que la activación de RAα₁ cumple un papel todavía subestimado en el mantenimiento de la función cardíaca y en evitar la remodelación cardíaca. La reducción de la IC luego de un IAM o de sobrecarga de presión en animales con sobreexpresión de RAα_1A,sugiere que la estrategia para activar selectivamente los RAα_1A podría ser un tratamiento complementario en contextos donde el mantenimiento de la función es fundamental para evitar la progresión hacia la IC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología