Mortalidad Asociada con la Modificación de la Dosis de Betabloqueantes en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Descompensada

• AUTOR:Metra M, Torp-Pedersen C, Poole-Wilson P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Should Beta-Blocker Therapy Be Reduced or Withdrawn after and Episode of Decompensated Heart Failure? Results from COMET
• CITA:European Journal of Heart Failure 9(9):901-909, Sep 2007
• MICRO: En los pacientes internados por insuficiencia cardíaca descompensada la reducción de la dosis de betabloqueantes o su suspensión pueden tener efectos perjudiciales.

Introducción

El tratamiento con betabloqueantes (BB) tiene una eficacia demostrada en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) sintomática y relativamente estable debida a disfunción ventricular izquierda (DVI). Sin embargo, a pesar del tratamiento, en muchos pacientes la enfermedad progresa y son internados por IC descompensada (ICD). En estos casos suele suspenderse el tratamiento o reducirse la dosis, con la intención de mejorar la disnea, la fatiga y la hipotensión, que podrían empeorar por el efecto inotrópico negativo de los BB. Por otro lado, se ha demostrado en estudios aleatorizados que los efectos beneficiosos de los BB también tienen lugar en pacientes con IC grave, aunque esos estudios incluyen poblaciones seleccionadas, con enfermos clínicamente estables. Por ese motivo, no se cuenta con estudios sobre los efectos sobre la supervivencia del tratamiento con BB en pacientes internados por ICD.

En el estudio Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET), se aleatorizaron 3 029 pacientes con IC crónica a recibir carvedilol o metoprolol durante una mediana de seguimiento de 58 meses. Según los autores, este ensayo representa una excelente oportunidad para determinar los efectos sobre la evolución de un cambio en el tratamiento con BB luego de una internación por ICD.

Materiales y métodos

El COMET fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, que comparó la morbimortalidad causada por el carvedilol y el metoprolol en pacientes con IC crónica sintomática en las clases funcionales (CF) II a IV, fracción de eyección (FE) < 35%, con el antecedente de al menos una internación por causa cardiovascular durante los 2 años anteriores al ingreso en el estudio y con tratamiento médico óptimo.

Los criterios principales de valoración fueron la mortalidad por cualquier causa y la combinación de mortalidad e internación por cualquier causa. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 3.125 mg de carvedilol o 5 mg de metoprolol 2 veces por día. La dosis se duplicó en intervalos de 2 semanas, con el objetivo de llegar a 25 mg de carvedilol y 50 mg de metoprolol 2 veces por día, o hasta la máxima dosis tolerada, momento en el cual comenzaba la fase de mantenimiento.

Para determinar la significación pronóstica del cambio en la dosis de BB, los autores compararon la dosis de BB recibida en la primera visita luego de la internación, con la dosis recibida en la visita anterior a ésta. Con esos datos se dividió a los pacientes en 3 grupos: uno en el que la dosis no se modificó, un grupo con reducción de la dosis y un grupo en el que se retiró el tratamiento.

Resultados

De los 3 029 pacientes incluidos en el estudio COMET, los autores consideraron para su análisis a los 1 088 que fueron internados por causas cardiovasculares. De esos enfermos, se excluyeron a 228 (20.9%) porque no recibían el fármaco en el momento de la internación. Las causas de internación de los 860 pacientes restantes se clasificaron como empeoramiento de la IC, edema agudo de pulmón (EAP) o complicación relacionada con el fármaco en estudio en 174 (20%), 637 (74%) y 49 pacientes (6%), respectivamente. Otros 49 individuos (7%) fallecieron durante la internación. En su análisis, los autores incluyeron a los 752 enfermos internados por EAP o empeoramiento de la IC. De ellos, a 61 (8.1%, 19 tratados con carvedilol y 42 con metoprolol) se les suspendió el BB (grupo 1); a 162 (21.5%, 84 tratados con carvedilol y 78 con metoprolol) se les redujo la dosis (grupo 2), y a 529 (70.3%, 258 tratados con carvedilol y 271 con metoprolol) se les mantuvo la misma dosis (grupo 3). En general, fue menos frecuente la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis en los pacientes tratados con carvedilol, respecto de los asignados a metoprolol (p = 0.018).

Entre los pacientes de los grupos 1 y 2 predominaron las mujeres, con DVI y síntomas más graves (según la CF), comparados con los del grupo 3. En la visita previa a la internación, los enfermos de los grupos 1 y 2 presentaron síntomas más graves, mayor prevalencia de ortopnea, peor estado general, menor peso y presión sistólica más baja.

En esos grupos, la internación inicial fue más prolongada: 27 ± 53 días en los pacientes del grupo 1, 11 ± 9 días en los del grupo 2, y de 9 ± 8 días en los del grupo 3.

Los factores desencadenantes de la descompensación de la IC y la consiguiente internación no variaron en los distintos grupos, y los pacientes de los grupos 1 y 2 fueron más frecuentemente internados por EAP que por empeoramiento de la IC.

La internación por IC se asoció con una mortalidad alta, y la tasa fue la misma en los enfermos de los grupos 1 y 2. Fallecieron 32 de los 61 pacientes (52.5%) del grupo 1, así como 94 de los 162 individuos (58%) del grupo 2 (p = 0.179). Luego se combinaron los resultados de los dos grupos y el resultado final obtenido, a su vez, se comparó con el del grupo 3, en el que fallecieron 242 de los 529 sujetos (45.7%); se obtuvo una p < 0.0001.

Los pacientes del grupo 3 presentaron IC menos grave que los de los grupos 1 y 2, y el riesgo de muerte fue menor, incluso luego de realizar ajustes según distintas variables (p = 0.0318). En el análisis multivariado, las variables que se asociaron con un aumento de la mortalidad luego de la internación fueron edad, nivel de creatinina, duración de la IC, nivel de sodio plasmático, FE, tratamiento con dosis altas de furosemida, tratamiento antiarrítmico, tratamiento con digitálicos, falta de tratamiento con estatinas y presión arterial baja en la visita previa a la internación.

Para evaluar la sensibilidad de los análisis, los autores los reiteraron pero sin considerar a los pacientes que fallecieron dentro de las 4 semanas de internación (8 individuos). El riesgo de muerte resultó otra vez mayor en los pacientes de los grupos 1 y 2 respecto de los del grupo 3 (p < 0.001), pero luego de un análisis ajustado, se observó una diferencia no significativa (p = 0.0711).

La tasa de mortalidad luego de la internación en cada grupo fue menor en los pacientes tratados con carvedilol que en los que recibieron metoprolol. Los autores no encontraron relación entre los cambios de dosis luego de la internación y el efecto beneficioso sobre la mortalidad atribuida al carvedilol, en comparación con el metoprolol (p = 0.8436).

Discusión

La falta de indicación y el uso de dosis bajas de BB pueden afectar la evolución de los pacientes con IC. Sin embargo, el significado pronóstico de la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con BB puede variar en los pacientes recientemente internados por empeoramiento de la IC. En este último grupo, los BB pueden generar efectos adversos debido a su efecto inotrópico negativo. Los síntomas de empeoramiento de la IC y el gasto cardíaco bajo se encuentran entre las causas más frecuentes de suspensión del tratamiento con BB. Sin embargo, existe poca información acerca del impacto de los cambios en la terapia luego de una internación por empeoramiento de la IC. En el estudio OPTIME-CHF se observó que entre 212 pacientes tratados con BB en el momento de su internación por ICD, los 47 individuos a los que se les suspendió el tratamiento tuvieron peor evolución. En el ensayo ESCAPE, los pacientes que recibían BB en el momento de la internación tuvieron una estadía hospitalaria más corta y menor mortalidad a los 6 meses, y el tratamiento con BB en un análisis multivariado demostró ser un predictor independiente de menor mortalidad. Por otro lado, el estudio OPTIMIZE-HF demostró que el uso de carvedilol en el momento del alta luego de una internación por ICD es bien tolerado y se asocia con una reducción de la mortalidad a 60 y 90 días.

El estudio COMET es uno de los estudios más grandes y prolongados sobre pacientes con IC crónica bajo tratamiento óptimo, lo que permite determinar la relación entre los cambios en el tratamiento con BB y la evolución posterior. Los resultados obtenidos por los autores muestran que tanto la suspensión del tratamiento como la disminución de la dosis luego de una internación por IC se asocian con una peor evolución. Aunque las dos conductas se vincularon con IC más grave, la mortalidad siguió siendo significativamente mayor y relacionada en forma independiente con ambos hechos. Estos resultados son congruentes con los de estudios y registros frecuentes y muestran que incluso una reducción de la dosis de BB podría asociarse con un aumento en la mortalidad.

Los autores no encontraron diferencias en la evolución entre los pacientes a los que se suspendió el fármaco y aquellos a los que se les redujo la dosis. Este hecho podría reflejar la cantidad relativamente escasa de individuos a los que se les suspendió por completo el tratamiento (61 pacientes, 8%). Por otro lado, la asociación entre la reducción de la dosis y una mala evolución se demostró también en otros estudios, aunque en ninguno de ellos se determinó en forma prospectiva la importancia de la dosis de BB en la evolución de los pacientes.

Cabe destacar que el estudio COMET demostró que el carvedilol se asocia con una menor mortalidad en pacientes con IC respecto del metoprolol. El carvedilol no redujo la tasa de internaciones por IC, pero su efecto sobre la mortalidad se observa tanto si los pacientes son internados como si no lo son. Los autores sostienen que su estudio muestra que a los enfermos tratados con carvedilol se les indicó en menos oportunidades la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis, en forma consistente con los efectos beneficiosos sobre la evolución que proporciona el carvedilol respecto del metoprolol.

Dentro de las limitaciones del ensayo, los autores señalan que su trabajo es un análisis retrospectivo post hoc del estudio COMET, y que en un análisis no aleatorizado no es posible distinguir con claridad entre los efectos de la disminución de la dosis y las razones por las cuales el tratamiento se suspendió o las dosis fueron reducidas. El ajuste se efectuó con variables marcadoras de la gravedad de la enfermedad, pero podría ser incompleto. Por último, refieren que en el COMET no hay datos acerca del curso clínico y el tratamiento durante la internación.

Conclusiones

Los autores analizaron la relación entre los cambios en la dosis de BB y la evolución de pacientes con IC del estudio COMET. Las internaciones por IC se asociaron con mayor mortalidad y los pacientes a los que se redujo la dosis de BB o se les suspendió el tratamiento presentaron mortalidad mayor comparados con aquellos a los que no se les modificó la dosis.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología