La Vía de Administración y el Sexo Afectan la Respuesta a la Hormona de Crecimiento

• AUTOR: Keller A, Wu Z, Bidlingmaier M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of GH: Dependence on Route and Dosage of Administration
• CITA: European Journal of Endocrinology 156(6):647-653, Jun 2007
• MICRO: La respuesta a la administración de hormona de crecimiento recombinante humana a adultos con adecuado nivel de entrenamiento físico está regulada por diferentes factores como la vía de administración y el sexo.

Introducción y objetivos

El efecto de la administración subcutánea de hormona de crecimiento recombinante humana (GHrh) a los adultos que presentan déficit de la hormona de crecimiento es menor en las mujeres en comparación con los hombres. En parte, esto se relacionaría con la modulación de la síntesis de factor de crecimiento símil insulina tipo I (IGF [insuline-like growth factor]) por los estrógenos. Además, los patrones de distribución del tejido adiposo en los hombres y las mujeres son muy distintos y pueden relacionarse con las diferencias de absorción tras la inyección de hormona de depósito. La GHrh es estructuralmente similar a la GH endógena de 22 kDa, que es la isoforma predominantemente secretada. En la mayoría de los estudios se evalúan las isoformas de 20 y 22 kDa de la GH, que resultan de un ensamble alternativo. El presente estudio fue realizado con el objetivo de investigar la farmacocinética y farmacodinamia de la GHrh administrada por vía subcutánea (SC) e intramuscular (IM) y evaluar las diferencias entre los hombres y las mujeres.

Pacientes y métodos

Participaron 10 hombres y 10 mujeres sanos que realizaban actividad física regularmente, al menos 3 veces por semana. La edad varió entre los 18 y 35 años y el índice de masa corporal, entre 19 y 27 kg/m². Todas las mujeres recibían anticonceptivos orales. El estudio fue dividido en 3 períodos, cada uno de los cuales comenzaron a las 6, luego de una noche de ayuno, y duraron 36 horas. Se tomaron muestras de sangre antes y después de la administración SC de 0.033 mg/kg o 0.083 mg/kg o IM de 0.033 mg/kg de GHrh. Todos los participantes recibieron las 3 dosis de GHrh, una en cada período de estudio, en un orden aleatorio y desconocido para ellos. Cada dosis se separó de la otra por períodos de lavado de 4 semanas. Se midió la concentración sérica de GH, IGF-I y de la proteína fijadora de IGF (IGFBP [binding proteins]). Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos calculados incluyeron el área bajo la curva (ABC), la concentración plasmática máxima (C_máx), la vida media, la depuración plasmática aparente (CL [clearance]), el volumen de distribución aparente y el tiempo medio de permanencia de la droga (TMP).

Resultados

Los niveles iniciales de GH fueron significativamente elevados en las mujeres en comparación con los hombres; en cambio, los niveles séricos iniciales de IGF-I fueron sustancialmente menores en las mujeres. Al administrar la misma dosis de GHrh, la C_máx y el ABC de la GH de 22 kDa fueron significativamente superiores al evaluar la vía IM en comparación con lo observado luego de la administración SC. No se detectaron diferencias entre los hombres y las mujeres respecto de estos parámetros al administrar la GHrh por vía SC a pesar de la dosis empleada. En cambio, luego de la administración IM, la C_máx y el ABC fueron significativamente superiores en los hombres, en tanto que el CL fue más bajo en comparación con las mujeres. El TMP fue menor entre los hombres al emplear cualquier vía de administración.

Los participantes con una concentración inicialmente superior de IGF-I presentaron un valor más elevado de GHrh en comparación con los sujetos con concentraciones inicialmente menores de IGF-I. El aumento de la concentración de IGF-I y de IGFBP desde el inicio del estudio, a medida que transcurrió el tiempo, fue mayor al administrar dosis más elevadas de GHrh. No se observaron diferencias significativas respecto de los parámetros de IGF-I y de IGFBP según la vía de administración al suministrar la misma dosis de GHrh. Al administrar las dosis más elevadas de GHrh, el tiempo transcurrido hasta la C_máx (T_máx) de IGF-I difirió entre los hombres y las mujeres. El aumento del nivel de IGF-I o IGFBP en comparación con el nivel inicial fue más elevado entre los hombres, independientemente de la vía de administración. Con las dosis máximas, esta diferencia desapareció.

En el inicio, la GH de 20 kDa pudo detectarse en todas las mujeres; no obstante, se observó una supresión rápida luego de la administración de GHrh. La duración de esta supresión dependió de la dosis. En cambio, en los hombres, los niveles de GH de 20 kDa luego de la administración de GHrh fueron similares a los observados al inicio del estudio. Se halló una correlación significativa entre la GH biodisponible y el aumento inducido de IGF-I en ambos sexos. Con valores de ABC de GH bajos, los hombres presentaron aumento mayor de IGF-I que las mujeres; esta diferencia no se observó con valores de ABC de GH más elevados.

El efecto adverso más frecuente de la GHrh fue la diarrea, observada dentro de las 24 horas de administración y con más frecuencia con las dosis más elevadas. También se detectaron casos de mareos. Estos síntomas cesaron espontáneamente al final del estudio. Un participante presentó hipotensión, mareos y vómitos transcurridas 24 horas de la administración de dosis elevadas de GHrh, aunque los síntomas desaparecieron luego de 6 horas.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente estudio, el sexo, la dosis y la vía de administración afectan la biodisponibilidad y la respuesta a la administración de GHrh en los adultos sanos. Las variables farmacocinéticas estuvieron afectadas principalmente por la vía de administración. En cambio, las variables farmacodinámicas se relacionaron principalmente con el sexo. Se informó la disminución de los niveles de IGF-I e IGFBP durante el ejercicio intenso en ausencia de administración exógena de GHrh. En el presente estudio se emplearon dosis elevadas de GHrh, pero son las utilizadas por los atletas. Las dosis necesarias para el tratamiento de los pacientes con déficit de la GH son un tercio a un quinto de las empleadas en el presente estudio. No obstante, los efectos adversos observados fueron pocos en comparación con los informados en pacientes con deficiencia de GH tratados con GHrh. Debe destacarse que la frecuencia de diarrea fue elevada, en especial al administrar dosis altas de GHrh; esto podría deberse a la aparición de trastornos de la regulación de fluidos inducidos por las dosis elevadas de GHrh.

La C_máx y el ABC fueron más elevados al administrar la GHrh por vía IM en comparación con la vía SC; esto coincide con lo informado previamente. Es decir, la concentración sérica de GH luego de la administración IM se caracteriza por amplitud elevada y duración menor en comparación con la administración SC. Además, se detectaron diferencias significativas entre los hombres y las mujeres respecto de la C_máx y el ABC luego de la administración IM y no después de la administración SC. A diferencia de lo esperado debido al mayor contenido adiposo subcutáneo en las mujeres, la vida media de la GHrh no se modificó según el sexo. Esto podría deberse al estado físico y al nivel de entrenamiento de las mujeres que participaron en el estudio.

El aumento del IGF-I se correlacionó de manera positiva con su concentración inicial y no se vio afectado por la vía de administración. Además, fue más pronunciado y veloz en comparación con el aumento de IGFBP. Esto coincide con el aumento del índice IGF-I/IGFBP observado inmediatamente tras la administración de GHrh en estudios anteriores. Es decir, el IGF-I es un marcador más sensible de la acción de la GH que la IGFBP en adultos entrenados.

La liberación de IGF-I luego de la administración de dosis bajas de GHrh fue significativamente superior entre los hombres, en tanto que el T_máx y la C_máx no difirieron según el sexo. Esta diferencia no se observó luego de la administración de dosis elevadas, que provocarían respuesta significativa en las mujeres. La diferencia se debería a la presencia de estrógenos, dado que se propuso que interfieren con la síntesis hepática de IGF-I. No obstante, las mujeres que no utilizan anticonceptivos orales también presentan respuesta inferior de IGF-I. La concentración de IGF-I y de IGFBP no retornó al nivel inicial durante el período de observación; en consecuencia, su detección para identificar el uso ilegal de GH en el ámbito deportivo sería más útil que el dosaje de GH.

En resumen, la respuesta a la administración de GHrh a los adultos con adecuado nivel de entrenamiento físico está regulada por diferentes factores: mientras que la farmacocinética es principalmente influenciada por la vía de administración, la farmacodinamia está determinada sobre todo por el sexo. Es necesario tener en cuenta las diferencias halladas al decidir la dosis de GHrh a administrar. La medición de la GH de 20 kDa puede ser un parámetro útil para detectar su uso ilegal.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología