Terapia Normolipemiante Intensiva para la Dislipidemia de los Pacientes Diabéticos

• AUTOR: Shepherd J
• TITULO ORIGINAL: Dyslipidaemia in Diabetic Patients: Time for a Rethink
• CITA: Diabetes, Obesity and Metabolism 9(5):609-616, Sep 2007
• MICRO: Las estatinas son la terapia inicial para los pacientes diabéticos con trastornos lipídicos. El tratamiento con fibratos es una estrategia alternativa en aquellos con niveles muy elevados de triglicéridos. No obstante, aun con la reducción efectiva del LDLc, persiste un alto riesgo de eventos coronarios. El agregado de ácido nicotínico a una estatina parece seguro y eficaz y puede mejorar la evolución de los pacientes con dislipidemia asociada con la diabetes.

Introducción

La enfermedad coronaria (EC) es la principal causa de muerte en los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2). Esta población presenta un aumento de 2 a 4 veces del riesgo de EC en comparación con aquellos que no presentan esta enfermedad. Además, existen pruebas de que los pacientes con DBT pero sin antecedentes de EC están expuestos al mismo riesgo de infarto de miocardio (IM) que el observado en los sujetos no diabéticos con antecedente de IM.

El nivel de riesgo similar de la DBT y la EC ha conducido a sugerir que los pacientes con DBT deberían ser tratados como aquellos con riesgo coronario por otras causas. Como resultado, las actuales normas internacionales reconocen el riesgo de EC asociado con la DBT y sostienen el tratamiento intensivo precoz para reducir el riesgo futuro de eventos vasculares. En las recomendaciones recientes de la American Diabetes Association, el inicio de la farmacoterapia se recomienda con niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) ≥ 100 mg/dl en los pacientes con enfermedad vascular -o aun en niveles ≥ 70 mg/dl- o a un nivel ≥ 130 mg/dl en los que no tienen esta complicación.

Dislipidemia diabética

La DBT se caracteriza por un conjunto de factores de riesgo cardiovascular (CV) asociados con EC. De ellos, la dislipidemia (DLP) constituye el factor de riesgo para EC modificable más importante en los pacientes con DBT. Los datos del United Kingdom Prospective Diabetes Study, que incluyó a 2 693 pacientes con diagnóstico reciente de DBT2, identificaron el LDLc y el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) como los principales factores de riesgo modificables de enfermedad CV (ECV), más que la hemoglobina glicosilada (HbA_1c), la presión sistólica y el tabaquismo.

La dislipidemia observada en los pacientes con DBT suele caracterizarse por bajos niveles plasmáticos de HDLc y aumento de triglicéridos (TG), de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de partículas de LDL pequeñas y densas. Este perfil lipídico se denomina dislipidemia diabética y contribuye al mayor riesgo de ECV aterosclerótica. En estos pacientes es de gran importancia la lipidemia posprandial (PP). Los pacientes con DBT2, en especial las mujeres, presentan una depuración más lenta de quilomicrones (QM) sanguíneos. Por lo tanto, la pared arterial está expuesta a altas concentraciones de remanentes de QM y VLDL. Varios estudios clínicos demostraron la correlación entre la lipidemia PP y la aterosclerosis.

Estrategias para el tratamiento de la DLP diabética

Monoterapia con estatinas

Las estrategias terapéuticas actuales para la DLP diabética se basan en el empleo de estatinas como terapia hipolipemiante de primera línea, a pesar de que los pacientes diabéticos no presentan altos niveles de LDLc. La información para apoyar esta estrategia proviene de datos de recientes estudios de intervención con estatinas en prevención primaria y secundaria.

El análisis de subgrupos de los estudios 4S, CARE y LIPID mostró que los pacientes diabéticos con niveles altos o promedio de LDLc y antecedente de EC obtienen mayor beneficio de la terapia hipolipemiante con estatinas en comparación con aquellos no diabéticos. En los pacientes diabéticos con niveles promedio de colesterol, como los incluidos en el estudio CARE, el tratamiento con pravastatina se asoció con mayor reducción del riesgo absoluto de eventos coronarios que en los no diabéticos. Se realizaron menos procedimientos de revascularización en los sujetos diabéticos tratados con pravastatina que en aquellos que integraron el grupo placebo. El Heart Protection Study (HPS), que incluyó a 5 963 pacientes con DBT dentro de la muestra total de 20 536 sujetos con riesgo elevado de ECV futura, confirmó el beneficio de la terapia con estatinas para la prevención primaria en pacientes con DBT, con reducción de 25% a 30% del riesgo de un primer evento CV mayor, similar al observado en los pacientes no diabéticos.

En el estudio ASCOT, realizado en pacientes con niveles promedio o inferiores de colesterol, se observó una reducción significativa de los eventos CV con atorvastatina frente a placebo.

Fibratos

Una estrategia alternativa para el tratamiento de la DLP diabética es el empleo de fibratos, en particular en los pacientes con hipertrigliceridemia pronunciada. El estudio Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial mostró 24% de reducción de los eventos CV con la administración de gemfibrozil en pacientes con DBT y sin ella. El empleo de este agente se asoció con reducción de los eventos CV mayores en pacientes diabéticos y no diabéticos con hiperinsulinemia. Se observaron resultados similares con el fenofibrato en el Diabetes Atherosclerosis Intervention Study.

Además, los hallazgos del estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes señalan que el fenofibrato podría desempeñar un papel en el manejo del riesgo en los pacientes diabéticos sin enfermedad vascular manifiesta.

Combinación de estatinas y fibratos

La terapia combinada con estatinas y fibratos ha sido propuesta como estrategia terapéutica adecuada en los individuos diabéticos con elevado riesgo de EC. Sin embargo, hasta la fecha no existen datos de resultados de estudios clínicos importantes respecto de la evolución de los pacientes que siguen ese tratamiento. Además, hay preocupación sobre la seguridad de esta combinación, sobre todo con gemfibrozil, que no debería combinarse con estatinas.

Nuevas estrategias clínicas para mejorar la evolución

Si bien los estudios clínicos muestran que la monoterapia con estatinas o fibratos puede reducir entre 20% y 40% el riesgo absoluto de eventos coronarios mayores en los pacientes diabéticos, el tratamiento no redujo el riesgo coronario residual en el mismo valor en aquellos no diabéticos. El análisis de subgrupos de estudio HPS mostró que el riesgo residual de un evento coronario en los pacientes diabéticos tratados con estatinas fue el doble del observado en los no diabéticos.

En forma similar, aunque el análisis de subgrupos del estudio Treating to New Targets con 1 500 pacientes con DBT2 mostró que el tratamiento con 80 mg/d de atorvastatina produjo una reducción significativa y similar de eventos CV mayores como en la población total (25% vs. 22%), el riesgo coronario residual permaneció más elevado que en los pacientes no diabéticos.

Las normas de tratamiento recientes y los consensos sugieren que la polifarmacoterapia normolipemiante puede mejorar la evolución de los pacientes diabéticos. Dada la naturaleza de la DLP diabética, el ácido nicotínico parecería ser el tratamiento lógico de elección para agregar a la terapia primaria con estatinas. El ácido nicotínico tiene efectos múltiples sobre los parámetros lipídicos que, en teoría podría mejorar la evolución CV. En particular, la potencia del ácido nicotínico para aumentar el HDLc hasta en 30% y la eficacia para reducir los TG séricos y los niveles plasmáticos de LDLc podrían ser beneficiosas. No obstante, suele evitarse el empleo de ácido nicotínico en este grupo dada la posibilidad de empeoramiento de la hiperglucemia, incluido el aumento de los niveles de HbA_1c. Estas preocupaciones derivaron de los hallazgos de un estudio pequeño realizado en pacientes diabéticos que mostró que, si bien el ácido nicotínico (formulación de liberación inmediata) mejoró en forma destacada los parámetros lipídicos, hubo pruebas de deterioro del control glucémico, incluida la elevación de la HbA_1c. Sin embargo, datos más recientes han mostrado que el ácido nicotínico puede emplearse en forma segura en los pacientes diabéticos. Los datos del Arterial Disease Multiple Intervention Trial, que incluyó un subgrupo de 125 pacientes con DBT, mostraron que 2 g a 3 g de ácido nicotínico cristalino de liberación inmediata mejoraron en forma significativa la DLP diabética. Si bien los niveles plasmáticos de glucosa aumentaron en los pacientes tratados con ácido nicotínico, los efectos observados en 60 semanas fueron bastante modestos y no determinaron tasas significativamente aumentadas de abandono del tratamiento o modificaciones del tratamiento para la DBT. El Assessment of Diabetes Control and Evaluation of the Efficacy of Niaspan Trial confirmó estos hallazgos. El tratamiento con 1 a 1.5 g/d de ácido nicotínico de liberación prolongada produjo un aumento del HDLc (hasta 24%) y reducción de los TG (30%) en relación con la dosis, sin modificaciones clínicamente relevantes en los valores de glucemia o HbA_1c luego de 4 meses de tratamiento en relación con el placebo. Los efectos iniciales y transitorios sobre el control glucémico -incluido el aumento de HbA_1c– pudieron manejarse mediante el ajuste de la dosis de la medicación antidiabética. El análisis de datos de seguimiento del Coronary Drug Project en relación con los niveles de glucemia en ayunas y luego de 1 hora señaló que los efectos beneficiosos del ácido nicotínico sobre la morbilidad CV y la mortalidad total no se vieron influidos en forma significativa por los niveles iniciales de glucemia.

Junto con los hallazgos de que los pacientes con niveles más altos de glucosa en plasma parecieron presentar la mayor reducción de IM no mortal respecto del placebo, estos datos sugieren que el ácido nicotínico ejerce un efecto positivo sobre la evolución clínica con independencia de los niveles basales de la glucemia.

Terapia normolipemiante combinada

El agregado de ácido nicotínico a la terapia con estatinas sería la estrategia lógica para el manejo de la DLP diabética, dado el potencial de beneficios terapéuticos complementarios. La eficacia y la seguridad de la terapia con ácido nicotínico y una estatina están bien establecidas. En un estudio, el agregado de ácido nicotínico de liberación prolongada (2 g/d) a una estatina aumentó el HDLc un 26% y redujo el colesterol total 23%, el LDLc 32% y los TG, 30%. Los beneficios clínicos de esta combinación fueron probados por el HDL-Atherosclerosis Treatment Study, que mostró un 90% de reducción de los eventos coronarios mayores frente al placebo en los pacientes con EC, 16% de los cuales eran diabéticos. El tratamiento también se asoció con una regresión angiográfica de la estenosis de 0.4% frente a 3.9% con el placebo.

Conclusión

Los datos actuales justifican el empleo de una terapia normolipemiante intensiva para el manejo de la DLP diabética. Las estatinas se consideran el tratamiento inicial, dado el consenso sobre la reducción del LDLc como prioridad para el tratamiento de los pacientes diabéticos. La terapia con fibratos es una estrategia alternativa, en particular en los pacientes con niveles muy elevados de TG.

No obstante, aun con la reducción efectiva del LDLc, persiste un inaceptable alto riesgo residual de eventos coronarios. El agregado de ácido nicotínico a una estatina sería la estrategia lógica basada en los beneficios terapéuticos complementarios. Esta combinación parece ser segura y eficaz, y puede mejorar la evolución de los pacientes con DLP diabética.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica