Estudio Poblacional para Evaluar la Prevalencia de Resistencia a la Insulina en los Pacientes con Trastornos Metabólicos

• AUTOR: Bonora E, Kiechi S, Muggeo M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Prevalence of Insulin Resistance in Metabolic Disorders. The Bruneck Study
• CITA: Diabetes 47(10):1643-1649, Oct 1998
• MICRO: La resistencia a la insulina es tan frecuente como la diabetes tipo 2 en presencia de hipertrigliceridemia y niveles reducidos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad; la mayoría de los pacientes con trastornos metabólicos múltiples la presentan y, en la población general, puede encontrarse en ausencia de alteraciones metabólicas graves.

Introducción

La resistencia a la insulina (RI) es un hallazgo frecuente en varios trastornos metabólicos, como la intolerancia a la glucosa (IG), la dislipidemia (DLP), la hiperuricemia y la hipertensión (HT). Este concepto ha surgido fundamentalmente de estudios de casos y controles y hasta la fecha no ha sido confirmado por amplios estudios poblacionales. Las pocas investigaciones realizadas en contextos epidemiológicos se han centrado en la IG o la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2). En consecuencia, los conocimientos sobre la prevalencia de RI en la mayoría de los trastornos metabólicos aún resultan insuficientes.

La evaluación precisa de la sensibilidad a la insulina (SI) en un individuo se basa en el empleo de la técnica de clampeo de glucosa, el método de referencia. Las formas alternativas tienen varias limitaciones: la SI determinada por los métodos alternativos presentó una diferencia de 65% con la prueba corta de tolerancia a la insulina y de 30% a 50% con la prueba de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa con muestras frecuentes analizada por el modelo mínimo. Estos métodos alternativos, por su complejidad o elevado costo, tampoco son adecuados para estudios epidemiológicos.

En las últimas 2 décadas, los niveles séricos de insulina en ayunas se han utilizado como índice alternativo de SI en varios estudios epidemiológicos, por considerar a la hiperinsulinemia un equivalente de la RI. Sin embargo, la insulina en ayunas no puede explicar > 30% a 40% de la diferencia en la SI determinada por el clampeo de glucosa. Una mejor estrategia para determinar la SI o RI, aunque poco preciso, es el HOMA (homeostasis model assessment), basado en un modelo computarizado de concentraciones de glucosa e insulina en ayunas desarrollado por Matthews y colaboradores. Estos autores informaron que los puntajes de RI basados en HOMA presentan una fuerte correlación con la SI determinada con el clampeo de glucosa. No obstante, la validación fue llevada a cabo en un número escaso de sujetos y los estudios de clampeo de glucosa no fueron realizados en conjunto con una infusión de glucosa marcada, por lo que fue imposible cuantificar en forma precisa la eliminación total de la glucosa. De hecho, la producción endógena de glucosa no es inhibida completamente por la hiperinsulinemia fisiológica en todas las ocasiones, en especial en pacientes diabéticos. Por lo tanto, la medición de la glucosa infundida para mantener la euglucemia durante el clampeo puede subestimar en forma sustancial la tasa de eliminación de la glucosa exacta.

Por ello, los autores realizaron un estudio para estimar la SI mediante HOMA en los participantes del estudio Bruneck, un ensayo poblacional de aterosclerosis y sus factores de riesgo. El objetivo fue evaluar la prevalencia de RI en los trastornos metabólicos más frecuentes, como IG, DBT2, DLP, hiperuricemia e HT. En este trabajo, los autores incluyeron en forma arbitraria la HT esencial dentro de los trastornos metabólicos para facilitar la presentación y en conformidad con el concepto de que la HT tiene un componente metabólico.

Antes del empleo de HOMA como estimación de la SI, los autores lo validaron con un clampeo euglucémico-hiperinsulinémico combinado con la infusión de glucosa tritiada en un grupo de 85 sujetos, de los cuales la mitad presentaba DBT2.

Métodos

El estudio de validación de HOMA incluyó 85 sujetos, 43 de sexo masculino, con una edad promedio de 47 años e índice de masa corporal (IMC) medio de 28 kg/m². De éstos, 41 presentaban DBT y recibían atención en la Clínica de Diabetes de la Universidad de Verona; 34 eran de sexo masculino, con una edad promedio de 56 años, IMC medio de 26.5 kg/m² y glucemia en ayunas de 10.2 mmol/l. La DBT fue tratada con dieta sólo en 8 pacientes y con agentes por vía oral en 33. Fueron excluidos los pacientes tratados con insulina. Los 44 sujetos no diabéticos incluidos (35 de sexo femenino) tenían una media de edad de 39 años e IMC de 29.5 kg/m². La composición corporal se determinó por bioimpedancia y el clampeo de glucosa se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito originalmente por De Fronzo y colaboradores.

La RI por HOMA (HOMA-RI) fue calculada con la fórmula insulina sérica en ayunas (µU/ml) x GA (mmol/l)/22.5. Los valores bajos de HOMA-RI indican SI elevada, mientras que los valores altos, señalan RI. En el presente estudio, la RI se estableció en forma arbitraria en presencia de un valor de HOMA-RI igual o mayor que el nivel inferior del quintilo superior de los valores de distribución de HOMA-RI (2.77) en sujetos sanos (IMC ≤ 25 kg/m² y ausencia de trastornos metabólicos).

Resultados

Validación de HOMA

El coeficiente de correlación de Pearson entre la SI medida por el clampeo de insulina (SI verdadera) y la estimada por HOMA fue 0.792 (p < 0.0001). Por lo tanto, la varianza de la SI verdadera medida por HOMA fue 65%. La fuerza de la correlación fue casi idéntica en sujetos sin DBT y con esta enfermedad cuando ambos grupos fueron analizados en forma separada. Los análisis de regresión lineal mostraron pendientes similares (-1.07 frente a -1.16) e intersecciones (4.25 frente a 5.05) en ambos grupos. En la muestra total, el coeficiente de correlación de Spearman fue aun mayor.

RI en trastornos metabólicos

La prevalencia de IG fue 9.6% y de DBT2, de 7%. Se halló hipercolesterolemia en 28.8% de los sujetos, hipertrigliceridemia en 8.6% y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) bajo en 4.7%. La prevalencia de hiperuricemia fue de 15.4%, la de HT 37.3% y la de síndrome metabólico, de 2.4% (aproximadamente 1 000 veces más alto que lo esperado si estas enfermedades metabólicas se asociaran sólo por azar). Las tasas de prevalencia de estos trastornos en forma aislada fueron muy inferiores a las tasas de prevalencia totales. La hipertrigliceridemia y el HDLc bajo casi no se observaron como trastornos aislados en la población general. Aproximadamente la mitad de la muestra (53.4%) comprendió sujetos de peso normal (IMC ≤ 25), mientras que la otra mitad abarcó individuos con sobrepeso (46.6%). De los primeros, el 47.5% no presentaba trastornos metabólicos, en tanto que entre aquellos con sobrepeso, sólo 22.9% se encontraba libre de estas alteraciones.

La frecuencia de todos los trastornos metabólicos aumentó en los quintilos de HOMA-RI (p < 0.05-0.001); esto fue así para el análisis univariado y, en la mayoría de los casos, para el multivariado (luego del ajuste para el sexo, la edad, el IMC, la actividad física, el consumo de alcohol, el tabaquismo y el nivel socioeconómico). Se hallaron datos similares luego de la estratificación por sexo, IMC (normal/sobrepeso) y edad (40 a 59/60 a 79 años).

La DBT2, la hipertrigliceridemia y los niveles bajos de HDLc se acompañaron de RI en forma más frecuente que la hipercolesterolemia, la hiperuricemia y la HT. En el primer grupo mencionado, la prevalencia de RI fue de 85%, mientras que en el segundo grupo la prevalencia de RI varió entre 30% y 60%.

La prevalencia de RI en la IG (IG + DBT2), hipercolesterolemia, hiperuricemia o HT solas fue significativamente inferior que en los trastornos metabólicos combinados. Cuando los investigadores compararon las tasas de prevalencia de RI en trastornos aislados, con las observadas en sujetos de peso normal sin trastornos metabólicos (45 de 225 [20%]), observaron que la hipercolesterolemia, la hiperuricemia y la HT mostraban tasas de prevalencia de RI no mayores en forma significativa que las esperadas por azar.

El síndrome metabólico comprende la coexistencia de 4 trastornos metabólicos -IG, DLP, hiperuricemia e HT-. Este trastorno se asoció con prevalencia muy elevada de RI (95%), que mostró una frecuencia proporcional al número de alteraciones metabólicas agrupadas en el mismo individuo; esto se observó tanto en hombres como en mujeres, en sujetos de menor y mayor edad y en individuos de peso normal o con sobrepeso.

Para 85 sujetos, los valores de HOMA-RI (45 de peso normal y 40 con sobrepeso) se encontraron en el quintilo superior de la distribución (≥ 2.77), pero estos sujetos no presentaban trastornos metabólicos. Para ellos, los autores utilizaron la denominación de RI sola, trastorno que tuvo una prevalencia de 9.6% en la población total de estudio (85 de 888). Cuando el exceso de peso no se asoció con ningún trastorno metabólico (sólo sobrepeso, n = 95), se comprobó RI en 42% de los casos (40 de 95).

Discusión

Los resultados del estudio poblacional indicaron que la RI es muy frecuente en sujetos con trastornos metabólicos, aunque su prevalencia varía en forma sustancial con diferentes condiciones clínicas. Las tasas más elevadas de RI se hallaron con DBT2 e hipertrigliceridemia y en presencia de bajos niveles de HDLc (85% de los sujetos), mientras que las menores tasas de prevalencia se encontraron con hipercolesterolemia, hiperuricemia e HT (30% a 60% de los sujetos).

La RI pareció ser menos frecuente con IG que con DBT2. La IG precede a la DBT2 y se considera que la reducción de la secreción de insulina, más que el aumento de RI, es el evento que conduce de IG a DBT2; en un principio este resultado no causó sorpresa, señalan los autores. No obstante, la mayor prevalencia de RI en la DBT2 podría explicarse por la glucotoxicidad. Por otro lado, la tasa de prevalencia de RI en la DBT2 observada fue similar a lo publicado en el Insulin Resistance Atherosclerosis Study.

La hipertrigliceridemia y el HDLc bajo casi nunca aparecieron separados y en casi todos los casos se asociaron con RI. Esto concuerda con la alteración del metabolismo de las lipoproteínas de muy baja y de alta densidad, por la alteración de la acción de la insulina.

La HT sola no parece ser un estado asociado con RI y la hiperuricemia suele acompañarse de RI cuando se relaciona con otros trastornos metabólicos, pero tampoco es un estado de RI en sí. Los resultados de este estudio sugieren que la RI podría ser un denominador común, con un efecto patogénico, en varios trastornos metabólicos, como planteara originalmente Reaven.

El 40% de los individuos con sobrepeso y sin trastornos metabólicos presentaron RI. Además, una proporción significativa de la población general (9.6%) entre los 40 y 79 años presentó RI, aun en ausencia de un trastorno metabólico grave. El 5% de la población general correspondió a sujetos de peso normal sin trastornos metabólicos que presentaron RI. La prevalencia total de RI en la población total fue de 45%. Este resultado señala la magnitud del fenómeno en la población general e indica que gran proporción podría ser blanco de medidas preventivas, en especial si se confirman los datos de informes preliminares que sugieren que la RI es un factor de riesgo cardiovascular independiente.

En este estudio, el HOMA permitió clasificar a los individuos de acuerdo con la SI en forma similar que el clampeo de la glucosa. En un elevado número de pacientes, los investigadores hallaron una fuerte correlación entre los valores de SI generados por ambas pruebas.

Conclusiones

Los resultados de este estudio poblacional mostraron que la RI es tan frecuente como la DBT2 en presencia de hipertrigliceridemia y HDLc bajo, pero menos habitual con hipercolesterolemia, hiperuricemia o HT; además, que la gran mayoría de los sujetos con múltiples trastornos metabólicos presentan RI, mientras que en la población general, ésta puede encontrarse en ausencia de alteraciones metabólicas graves.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología