En Pacientes Diabéticos Ancianos, las Tiazolidinedionas se Asocian con Mayor Riesgo Cardiovascular que Otros Agentes Hipoglucemiantes Orales

• AUTOR: Lipscombe LL, Gomes T, Alter DA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Thiazolidinediones and Cardiovascular Outcomes in Older Patients with Diabetes
• CITA: JAMA 298(22):2634-2643, Dic 2007
• MICRO: Los pacientes diabéticos mayores de 65 años tratados con tiazolidinedionas presentaron mayor riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio y aumento de la tasa de mortalidad respecto de aquellos en tratamiento con otros hipoglucemiantes orales.

Introducción

La enfermedad cardiovascular es una importante causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2. Las tiazolidinedionas (TZD) rosiglitazona (RG) y pioglitazona (PG) no sólo mejoran el control glucémico, sino que también retrasan el daño de las células b del páncreas. Diversos estudios recientes han advertido sobre los efectos adversos a nivel cardíaco asociados con estos fármacos. Además, se observó que el uso de TZD se asocia con incremento del peso y con aparición de edemas. Por otro lado, se observó que la administración de RG y PG incrementa el riesgo de presentar insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Los objetivos del presente trabajo fueron evaluar los riesgos de ICC, infarto agudo de miocardio (IAM) y las causas de mortalidad asociadas con el tratamiento con TZD en comparación con el empleo de otros hipoglucemiantes orales en un grupo de pacientes diabéticos mayores de 65 años.

Materiales y métodos

Se evaluaron 159 026 pacientes diabéticos que se encontraban en tratamiento con distintos hipoglucemiantes orales; entre otros, TZD, metformina y sulfonilureas. Los pacientes presentaron una media de edad de 74.7 años, y el seguimiento promedio fue de 3.8 años. Se observó la asociación entre la exposición a los distintos hipoglucemiantes orales y la frecuencia de ICC, IAM y muerte. Para ello, se estudiaron 6 grupos de pacientes: 1) tratados con monoterapia con TZD (RG o PG); 2) con monoterapia con otros agentes hipoglucemiantes (metformina, sulfonilurea, acarbosa o meglitinida); 3) tratados con combinación con TZD (TZD y al menos otro agente hipoglucemiante); 4) con combinación con otro agente hipoglucemiante (2 o más agentes no TZD); 5) con monoterapia con insulina; y 6) con combinación con insulina (salvo TZD).

Resultados

Durante el período de seguimiento, el 7.9% de los pacientes presentó ICC, el 7.9% IAM y el 19%, falleció. Una gran proporción de los pacientes que recibió monoterapia con TZD presentaba antecedentes de insuficiencia renal y enfermedad cardiovascular respecto de aquellos tratados con una combinación de TZD y otros hipoglucemiantes orales. Los individuos que recibieron monoterapia con RG presentaron mayor comorbilidad que los tratados con PG. No obstante, una proporción similar de pacientes tratados con ambas TZD presentaba antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Los pacientes que recibieron monoterapia con TZD presentaron mayor riesgo de ICC que aquellos que recibieron tratamiento combinado con otros hipoglucemiantes orales. Este mayor riesgo se observó sólo entre los pacientes tratados con RG, independientemente de si ésta era utilizada sola o en combinación con otros hipoglucemiantes. También se registró mayor riesgo de ICC en los sujetos que habían utilizado TZD antes de comenzar el estudio, lo cual se podría explicar por un efecto residual de las TZD o por la suspensión de éstas como consecuencia de signos tempranos de ICC.

No se hallaron diferencias significativas en el riesgo de ICC entre los pacientes que presentaban un tiempo de progresión de diabetes menor de 5 años en comparación con aquellos con un período mayor. Por otro lado, aun en pacientes sin antecedentes de ICC, se observó una asociación significativa entre el riesgo de este trastorno y el tratamiento con 1 o 2 TZD.

Los pacientes que recibieron monoterapia con TZD presentaron mayor riesgo de IAM que aquellos tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales. No obstante, no se halló mayor riesgo entre los sujetos tratados con una combinación de TZD. Al evaluarse la relación entre IAM y la monoterapia con TZD, se observó que la asociación estuvo limitada al empleo de RG. Además, un subanálisis mostró que no hubo diferencias significativas entre el tratamiento aplicado y la duración de diabetes o antecedentes de IAM.

La monoterapia con TZD se asoció con mayor riesgo de muerte en comparación con las terapias con otros hipoglucemiantes orales. Nuevamente, esta asociación fue significativa sólo con el tratamiento con RG. El empleo de TZD previo al comienzo del estudio también estuvo asociado con mayor riesgo de muerte. Como en el caso de la ICC, esto podría deberse a un efecto residual, a la suspensión de TZD en pacientes enfermos o a una combinación de ambas. Por otro lado, en el análisis de la tasa de mortalidad no se encontraron asociaciones entre el uso de TZD y el período de progresión de la diabetes o la presencia de antecedentes de enfermedad cardiovascular.

La terapia sólo con agentes hipoglucemiantes orales no TZD no mostró asociación con el incremento del riesgo de ICC o IAM en comparación con la terapia combinada de agentes no TZD. Por otra parte, se observó una reducción de la tasa de mortalidad. Los pacientes que comenzaron a utilizar insulina durante el período de seguimiento presentaron mayor riesgo de mortalidad y de sufrir ICC e IAM. Además, presentaron mayor comorbilidad y antecedentes de enfermedad cardiovascular y mayor cantidad de eventos de ICC y de insuficiencia renal en comparación con los pacientes que recibieron TZD.

Discusión

Se observó que el uso de TZD en un grupo de pacientes con diabetes se asoció con incremento de la tasa de mortalidad y del riesgo de presentar ICC e IAM en comparación con el uso de otros agentes hipoglucemiantes orales. Cabe destacar que este incremento fue independiente del tiempo de progresión de la diabetes y de los antecedentes de enfermedad cardiovascular. Asimismo, se observó que el riesgo de mortalidad y de sufrir ICC variaba según se aplicara monoterapia con TZD o combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

Si bien no se determinaron las causas de muerte, el mayor número de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con TZD sugiere que este tratamiento es una causa posible de enfermedad cardiovascular en esta población con alto riesgo.

En correspondencia con estudios anteriores, la asociación entre el tratamiento con TZD y el número de eventos cardiovasculares mostró estar limitada a la RG. Por otro lado, mientras que otros autores documentaron una asociación protectora entre la PG y el riesgo de IAM y la tasa de mortalidad, en el presente trabajo no se observó esta asociación. Si bien sólo la RG estuvo asociada con mayor riesgo de ICC, es posible que los efectos adversos de la PG no se hayan detectado debido al escaso número de pacientes que recibieron monoterapia con esta droga. Hasta el momento, no hay datos suficientes sobre las diferencias entre los efectos de estos 2 fármacos, por lo que son necesarios nuevos estudios para determinar con mayor precisión los efectos relativos de cada agente hipoglucemiante sobre la función cardíaca. Por este motivo, un grupo de expertos de la FDA concluyó en que la información disponible hasta el momento no es suficiente para quitar la RG del mercado. En este sentido, el presente trabajo aporta datos claros sobre la asociación entre el uso de RG y el incremento del riesgo de eventos cardiovasculares y de la tasa de mortalidad en pacientes ancianos con diabetes. Además, la magnitud de la asociación entre las TZD y los efectos adversos se corresponden con los resultados hallados en estudios anteriores. Cabe señalar que el alto riesgo cardiovascular en pacientes ancianos con diabetes puede ocultar los efectos adversos asociados con TZD.

En el presente trabajo, el número necesario a dañar a los 4 años fue de aproximadamente 26 para IAM, 34 para ICC y 22 para muerte. La magnitud del daño observada es lo suficientemente grande como para despreciar cualquier efecto benéfico asociado con las TZD en poblaciones ancianas con alto riesgo. Además, sólo la PG redujo la incidencia de eventos cardiovasculares.

En conclusión, se observó que el tratamiento con TZD estuvo asociado con un incremento significativo del riesgo de ICC, IAM y de la tasa de mortalidad respecto del uso de otros agentes hipoglucemiantes orales. Estos hallazgos no sólo aportan nuevos datos, sino que también respaldan a los de otros estudios en los que se documentó que el daño producido por las TZD era mucho mayor que el beneficio, aun en pacientes sin signos clínicos de enfermedad cardiovascular. Por todo lo descrito, es necesario un mayor número de estudios para clarificar los efectos adversos y los beneficios asociados con el uso de TZD y para determinar si los riesgos asociados con el tratamiento con estos agentes hipoglucemiantes son exclusivos de la RG. Mientras tanto, las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas y los médicos deben tener en cuenta los efectos benéficos y los riesgos del tratamiento con TZD, principalmente en poblaciones ancianas con alto riesgo.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología