Intentan Demostrar los Beneficios de la Eritropoyetina en Pacientes con Enfermedades Graves

• AUTOR: Zarychanski R, Turgeon AF, McIntyre L, Fergusson DA
• TITULO ORIGINAL: Erythropoietin-Receptor Agonists in Critically Ill Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
• CITA: Canadian Medical Association Journal 177(7):725-734, Sep 2007
• MICRO: La información disponible acerca de los beneficios obtenidos con el uso de eritropoyetina y los riesgos considerados aceptables aún es insuficiente, por lo que no se recomienda su uso de rutina.

Introducción

La anemia y la necesidad de una transfusión de sangre alogénica son problemas frecuentes en pacientes que están gravemente enfermos. Los estudios de tipo descriptivo han demostrado que, entre los pacientes ingresados a unidades de cuidados intensivos (UCI), el 95% presenta anemia entre los primeros 3-5 días; asimismo, los informes de investigaciones efectuados en países de Europa Occidental y EE.UU. revelan que aproximadamente el 42-50% de pacientes atendidos en UCI requieren transfusiones de glóbulos rojos por anemia, mientras que aproximadamente el 85% de aquellos ingresados en UCI por más de 13 días también requieren de estas transfusiones.

La anemia puede presentarse en pacientes con enfermedad grave por una variedad de razones, como la pérdida de sangre en procedimientos quirúrgicos, traumatismo y hemorragia gastrointestinal. Una causa menor, pero igualmente importante, es la extracción continua de sangre para diagnóstico y controles de laboratorio. En promedio, para muestras de laboratorio/día de permanencia en una UCI se obtienen aproximadamente 41 ml de sangre, cantidad que puede aumentar a 240 ml en algunas unidades de cirugía. La anemia asociada a inflamación, también denominada de los procesos crónicos, es otra causa importante y aproximadamente las dos terceras partes de los pacientes gravemente comprometidos reciben transfusiones alogénicas debido a que sus niveles de hemoglobina disminuyen por debajo del umbral adecuado.

Las transfusiones de sangre pueden tener consecuencias poco frecuentes pero adversas, que incluyen reacciones asociadas a la sobrecarga circulatoria, infecciones transmitidas por los hemoderivados y aquellas asociadas con el compromiso pulmonar agudo. Debido a la frecuente necesidad en el uso de transfusiones de glóbulos rojos en pacientes internados en UCI, sumado a los riesgos asociados por la administración de hemoderivados, se han desarrollado numerosos estudios experimentales con eritropoyetina. En un esfuerzo por superar la deficiencia relativa de esta hormona, la utilización de eritropoyetina recombinada se ha empleado para el estímulo de la eritropoyesis, reducir la anemia y, por ende, la necesidad de transfusiones.

La utilidad del uso de receptores agonistas de la eritropoyetina en unidades de internación es discutible, a pesar de la existencia de numerosas publicaciones de estudios aleatorizados y controlados. Los autores realizaron una revisión sistemática de los beneficios clínicos y los efectos adversos asociados con el uso de agonistas de los receptores de la eritropoyetina en pacientes gravemente enfermos.

Métodos

Se utilizaron estrategias analíticas y metodológicas diseñadas y aprobadas, y el protocolo se mantuvo disponible en línea. La estrategia de búsqueda incluyó la base de datos EMBASE y el registro de ensayos controlados Cochrane y se contó con la asistencia de un experto del Ottawa Hospital. Al mismo tiempo, se contactó a representantes de la industria farmacéutica productora de los agonistas de los receptores de la eritropoyetina (Amgen, Ortho-Biotech, Roche) y se evaluaron los resúmenes de la conferencia de la Society for Critical Care Medicine, The European Society of Intensive Care Medicine y el International Symposium on Intensive Care Medicine (2002- febrero 2007). No se efectuaron restricciones de búsqueda en relación con el lenguaje.

Selección. Se incluyeron estudios que cumplieron con los siguientes criterios: selección aleatorizada de los grupos de tratamiento, eritropoyetina o darbepoyetina en comparación con placebo, tratamiento alternativo o no intervención y pacientes admitidos en UCI. Se excluyeron los estudios que evaluaron pacientes en preparación para cirugía cardíaca o si recibían eritropoyetina antes de la intervención, a fin de reducir la posibilidad de requerimientos de transfusión.

Evaluación de calidad. Los autores del estudio y sus revisores principales evaluaron el título, su relevancia y las palabras clave, mientras que los informes no considerados de importancia fueron descartados en este estadio. Los 2 revisores principales, independientes, evaluaron la calidad de la metodología de cada uno de los estudios incluidos con el empleo de una escala previamente validada por Jadad y colaboradores. La información respecto de la calidad de la metodología y de los riesgos potenciales de sesgo fueron utilizados para orientar el análisis de la sensibilidad y la exploración de las fuentes de heterogeneidad.

Procesamiento de los datos. Los revisores principales obtuvieron los datos de los estudios incluidos y aquellos sin cegamiento; en el caso de que la información requerida fuese ambigua o ausente, se contactaba a los autores del estudio para la solicitud de datos adicionales o para su esclarecimiento.

Resultados

Entre los 673 registros identificados, 618 fueron excluidos luego del nivel inicial de pesquisa, 216 se encontraban duplicados y 402 fueron excluidos por otros motivos. Durante el proceso de extracción de los datos fue evidente que 2 publicaciones incluyeron análisis separados del mismo estudio; en ese caso, se incluyó el artículo que ofrecía mayor información para el propósito del estudio.

Características del estudio

Un total de 3 326 participantes fueron incorporados en 9 estudios. Todos los ensayos seleccionados fueron publicados en revistas científicas en inglés, revisadas por pares; 5 trabajos fueron realizados en los EE.UU. y 4, en Europa. En 4 de los 9 estudios se incorporó a más de 100 pacientes y, si bien aparentemente todos abarcaron sujetos adultos, la edad no se esclareció en 2 de las publicaciones. En 7 estudios se incluyeron pacientes admitidos en UCI polivalentes, mientras que en 1 se incorporaron sujetos de unidades de atención crónica y, en otro, provenientes de unidades de atención de pacientes quemados.

En todos los ensayos se comparó la eritropoyetina alfa con el uso o no de alguna terapia; no se identificaron ensayos que incluyeran darbepoyetina. En 8 de los trabajos incluidos, todos los participantes recibieron suplementos de hierro como complemento terapéutico. En el estudio restante, el hierro se administró en el 42% de los pacientes que recibieron eritropoyetina y en el 24% del grupo control. La dosis y la duración máxima de la terapia con eritropoyetina variaron en los diferentes estudios. En 5 de los 9 ensayos se indicó una dosis establecida y, en 4, la dosis fue calculada de acuerdo con el peso del paciente. El régimen de dosis más frecuente (89.9%) fue de 40 000 unidades por semana; sin embargo, la dosis de eritropoyetina/semana basada en un peso de más de 70 kg varió de 36 750 a 160 000 unidades.

La máxima duración del período de la intervención (tiempo durante el cual se administró eritropoyetina o placebo) varió entre 3-12 semanas. La duración del período de seguimiento varió entre los 21 a 140 días y el tiempo no siempre fue el mismo en relación con el período de intervención. En 6 de los estudios incluidos, los puntos finales principales fueron la indicación de transfusiones, mientras que en 4 trabajos se incluyó como punto principal de corte los resultados de laboratorio. Ninguno de los estudios incluyó como punto de corte la muerte, la duración de la estadía hospitalaria, las mediciones de disfunción orgánica o de calidad de vida.

Evaluación de la calidad metodológica

Entre los 9 estudios incluidos, 3 se consideraron de adecuada calidad metodológica, 2 no presentaron cegamiento y en 1 no se utilizó el análisis por intención de tratamiento en el procesamiento estadístico.

Resumen de los datos

Muerte. Se efectuó el análisis de los datos para la evaluación de la mortalidad entre los diferentes subgrupos de pacientes y se observó una reducción no significativa de la mortalidad entre los estudios de elevada calidad metodológica.

Duración de la estadía hospitalaria y uso de ventilación asistida. Entre los 9 estudios incluidos, en 3 de ellos se informó una media de estadía hospitalaria similar para los pacientes tratados con eritropoyetina y los grupos controles, y ninguno de los estudios mostró diferencias significativas en relación con los días de utilización de la ventilación asistida.

Eventos adversos. En 6 de los estudios se incluyó información respecto de los eventos adversos; sin embargo, la mayoría no fueron clarificados ni definidos; lo mismo sucedió con los procedimientos diagnósticos y los mecanismos de vigilancia. En 1 de los estudios se comunicó la incidencia de infarto de miocardio en el 2.1% de los sujetos en comparación con el 0.8% del grupo control y en sólo 1 estudio se obtuvieron datos respecto de la aparición de hipertensión. En 5 estudios se informó de la existencia de trombosis venosa profunda como evento adverso.

Siete estudios evaluaron la capacidad de la eritropoyetina para la prevención de la necesidad de por lo menos una transfusión de glóbulos rojos; así, la eritropoyetina, en comparación con el placebo, redujo significativamente el valor del odds ratio. Cinco de 9 trabajos analizaron el efecto de la terapia con eritropoyetina en la media de unidades de glóbulos rojos transfundidos por paciente; el uso de eritropoyetina, en comparación con placebo o ningún tratamiento, se asoció con reducción en el número de unidades transfundidas por paciente y esta disminución representó un ahorro de transfusión de menos de 0.5 unidades por paciente.

Conclusiones

Los resultados demostraron la ausencia de información significativa para inferir que la eritropoyetina redujo la mortalidad o mejoró otros resultados clínicos en pacientes gravemente enfermos. A pesar de ello, el riesgo de muerte disminuyó el 14% con el uso de eritropoyetina; sin embargo, los valores del intervalo de confianza del 95% no pudieron excluir un incremento de todas las causas de mortalidad. No se informó si la eritropoyetina acortó el tiempo de estadía hospitalaria en la UCI o la duración de la respiración asistida y, si bien disminuyó la proporción de pacientes que requirieron transfusiones de glóbulos rojos, esta reducción desapareció en el último ensayo en el que se adoptó una práctica de transfusión restringida asociada con determinados niveles de hemoglobina.

En varios de los estudios incluidos existieron discrepancias en relación con la aparición de eventos adversos; sin embargo, fue difícil reconocer en qué medida la eritropoyetina se asoció con el incremento o la reducción en la aparición de eventos adversos de importancia, como infarto de miocardio, hipertensión, bacteriemia o reacciones de hipersensibilidad por la transfusión. La eritropoyetina no redujo la mortalidad en la población de la UCI.

La utilización de eritropoyetina en pacientes con enfermedad renal crónica y cáncer se asoció con eventos adversos específicos que incluyeron trastornos cardiovasculares y trombosis; a pesar de este hallazgo, sólo 1 de los estudios contó con informe de eventos adversos asociados con infarto de miocardio, y sólo 1 de los trabajos comunicó la relación con la hipertensión. En 5 de los 9 estudios se informó la existencia de eventos relacionados con trombosis venosa profunda; la hipótesis al respecto señaló que el uso generalizado de la eritropoyetina, fuera del contexto de los ensayos clínicos en pacientes con mayor riesgo de trombosis venosa o arterial, sería responsable de la asociación con mayor riesgo de efectos adversos asociados con trombosis venosa y ese mecanismo debería ser objeto de estudio en otros ensayos a fin de determinar la existencia o no de eventos adversos de importancia.

La principal limitación del metanálisis correspondió a las limitaciones metodológicas que presentaron los estudios primarios. La dosis de eritropoyetina y la duración del seguimiento variaron sustancialmente entre los estudios; además, la dosis total de eritropoyetina utilizada no pudo ser extraída de cada ensayo, si bien esta limitación pudo ser superada en parte, dado que se trató de regímenes con dosis elevadas de la hormona. Asimismo, otro dato de importancia fue la existencia de debate en el mantenimiento del cegamiento durante el período del estudio, cuya pertinencia no pudo ser confirmada.

En conclusión, hasta el momento no se recomienda el uso de rutina de los agonistas de receptores de la eritropoyetina en pacientes gravemente enfermos, debido a que una reducción muy pequeña en el uso de transfusiones de glóbulos rojos no es información suficiente para determinar qué tratamiento genera beneficios clínicos de importancia. Antes del uso difundido de eritropoyetina se sugiere la realización de mayor número de investigaciones que analicen mejor los beneficios y el daño potencial relacionados con su uso.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica