Efectos Favorables del Perindopril sobre la Aorta de Pacientes con Síndrome de Marfán

• AUTOR:Ahimastos AA, Aggarwal A, Kingwell BA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Effect of Perindopril on Large Artery Stiffness and Aortic Root Diameter in Patients with Marfan Syndrome: A Randomized Controlled Trial
• CITA: JAMA 298(13):1539-1547, Oct 2007
• MICRO: El perindopril redujo tanto la rigidez como el diámetro de la raíz aórtica en pacientes con síndrome de Marfán tratados con beta bloqueantes.

Introducción

El síndrome de Marfán (SM) es una alteración autosómica dominante del tejido conectivo, producida por mutaciones en el gen FBN1, que codifica la fibrilina 1. Las manifestaciones principales de este síndrome involucran los sistemas esquelético, ocular y cardiovascular. Las complicaciones más graves y las causas más frecuentes de muerte prematura son el endurecimiento aórtico, la dilatación y la ruptura de la aorta. En la actualidad, el tratamiento estándar está constituido por los beta bloqueantes, debido a que reducen la velocidad de cambio de la presión en la raíz aórtica y la frecuencia cardíaca y, por consiguiente, el estrés parietal. Sin embargo, estos fármacos no actúan directamente sobre el mecanismo patológico subyacente de la degeneración de la pared aórtica.

Una serie de estudios recientes han responsabilizado al sistema renina-angiotensina de la producción de estos cambios en la pared aórtica por medio de múltiples mecanismos que involucran tanto a los receptores tipo 1 (AT₁) como a los de tipo 2 (AT₂) de la angiotensina II (AT II). Se ha comunicado que la AT II y la expresión de los receptores AT₂ se encuentran aumentadas en las aortas de pacientes con SM y se asocian con degeneración quística de la media, que contribuye a la ruptura. La inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y el antagonismo de los receptores AT₂ impiden de manera significativa la apoptosis de las células musculares lisas vasculares en cultivo de células aórticas de pacientes con SM.

Debido a la eficacia de los inhibidores de la ECA (IECA) en el bloqueo de las acciones de la AT II, por su acción sobre los receptores AT₁ y AT₂, la hipótesis de los autores fue que este tratamiento reduciría la rigidez arterial y la dilatación aórtica, respecto del placebo, en pacientes adultos con SM tratados con beta bloqueantes. También postularon que estos cambios aórticos se asociarían con reducción en el factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta [transforming growth factor]) y en las metaloproteinasas (MMP), principalmente la MMP-2 y MMP-3, que se encuentran elevadas en el SM debido al TGF-beta.

Material y métodos

Fueron incluidos 17 pacientes con un promedio de edad de 33 años. El estudio se inició en enero de 2004 y se completó en septiembre de 2006. Los criterios de inclusión abarcaron diagnóstico positivo estricto de SM mediante la utilización de los criterios de Ghent, edad entre los 18 y 40 años, nivel de creatinina sérica menor de 1.2 mg/dl, presión arterial sistólica de 140/90 mm Hg o menos (medida durante el tratamiento con beta bloqueantes) y sin antecedentes de cirugía aórtica previa. Todos los pacientes recibían tratamiento con beta bloqueantes a largo plazo.

Los participantes fueron asignados en forma aleatoria a recibir perindopril (2 mg/día por una semana, 4 mg/día por dos semanas y, a partir de ese momento, 8 mg/día durante 21 semanas) o placebo (dosis equivalentes durante los mismos intervalos de tiempo) en grupos paralelos y con un modelo a doble ciego. No existió cruzamiento entre los grupos. El estudio tuvo un poder del 80% para detectar un cambio del 10% en los parámetros de rigidez arterial y un cambio del 5% en los diámetros aórticos con alfa = 0.05.

La rigidez arterial se evaluó en forma global mediante la distensibilidad arterial sistémica (tonometría carotídea y velocimetría Doppler) y en forma regional por medio de la velocidad de la onda de pulso. La distensibilidad arterial sistémica se determinó en forma no invasiva mediante la utilización de cálculos basados en el método de área de Liu y col. y un modelo de dos elementos del método Windkessel del sistema arterial. La velocidad de la onda de pulso se relaciona en forma directa con la rigidez aórtica y se midió centralmente entra la carótida derecha y la arteria femoral derecha y en forma periférica entre las arterias femoral derecha y dorsal del pie, mediante tonometría simultánea.

En todos los pacientes se realizó un ecocardiograma en modo M y bidimensional con evaluación Doppler y a todos se les extrajo una muestra de sangre venosa al inicio y luego de 24 semanas de tratamiento.

Resultados

Ambos grupos de tratamiento fueron similares en edad, índice de masa corporal, superficie corporal y otros factores de riesgo cardiovascular. La presencia de insuficiencia aórtica leve, prolapso de la válvula mitral e insuficiencia mitral fueron similares entre los grupos. El tipo y la dosis de los beta bloqueantes no varió. Un paciente en el grupo de perindopril y dos en el grupo placebo recibían hipolipemiantes; ninguno recibía otra droga cardiovascular. No se observó la presencia de efectos adversos.

El tratamiento con perindopril incrementó la media de la distensibilidad arterial sistémica en 0.2 ml/mm Hg y fue significativamente diferente del placebo (-0.01 ml/mm Hg). De acuerdo con estos hallazgos, también redujo significativamente la velocidad de la onda de pulso central (-1.6 m/segundo para perindopril versus 0.4 m/segundo para placebo) y periférica (-2.2 m/segundo versus 0.2 m/segundo, respectivamente).

En individuos jóvenes sanos, la presión sistólica central y la presión de pulso en general son más bajas que las correspondientes a la presión braquial; sin embargo, debido al aumento de la rigidez arterial, en el SM no se advierte esta diferencia. Respecto del placebo, el perindopril redujo en forma significativa tanto la presión sistólica carotídea y braquial como también la presión diastólica braquial, aunque esos cambios fueron leves. Si bien la presión de pulso braquial no se modificó por el tratamiento con perindopril, la presión de pulso carotídea se redujo respecto del placebo. La reducción en la presión arterial media fue leve pero significativa (-1 mm Hg para perindopril contra 1 mm Hg para placebo). Los cambios observados en los parámetros de rigidez arterial permanecieron significativos cuando se incluyó como covariable la presión arterial media. No se verificaron diferencias sustanciales en la frecuencia cardíaca en reposo entre los grupos. Tampoco se observaron discrepancias ecocardiográficas entre los grupos al inicio. Los diámetros de la raíz aórtica durante la sístole aumentaron durante el tratamiento con placebo y este incremento se atenuó de manera sustancial en el grupo de perindopril. Durante la diástole, los diámetros de la raíz aórtica aumentaron marginalmente en el grupo placebo, mientras que el tratamiento con perindopril produjo una reducción en el diámetro de fin de diástole respecto del grupo placebo. Estas diferencias en los cambios en los diámetros permanecieron significativas al incluirse como covariable la presión arterial media.

El perindopril redujo los niveles totales de MMP-2 de 157 ng/ml al ingreso a 135 ng/ml a las 24 semanas, con un descenso de 22 ng/dl en el grupo de perindopril y un incremento de 8 ng/ml en el grupo placebo. Respecto de los niveles de MMP-3, el perindopril produjo un descenso de 5 ng/dl, mientras que en el grupo placebo se observó un incremento de 2 ng/ml.

La droga en estudio también redujo los niveles de TGF-beta latente en 14 ng/ml, mientras que el placebo produjo un incremento de 2 ng/ml. El tratamiento con IECA también redujo significativamente los niveles de TGF-beta activos en 4 ng/ml, mientras que en el grupo placebo se observó un incremento de 3 ng/ml.

Discusión

El hallazgo principal de este estudio señaló que el tratamiento con perindopril durante 24 semanas redujo los diámetros aórticos respecto de lo observado con placebo, tanto en sístole como en diástole, en pacientes con SM en tratamiento estándar con beta bloqueantes. En la sístole, el perindopril redujo la progresión de la dilatación aórtica observada en el grupo placebo; sin embargo, en diástole, en realidad redujo los diámetros aórticos más allá de los niveles iniciales en un promedio de entre 1.2 y 3 mm/m².

La dilatación de la raíz aórtica y la asociación con insuficiencia, disección y ruptura es la complicación potencialmente mortal del SM. El tratamiento de profilaxis con reparación de la aorta mediante un injerto y el reemplazo valvular es eficaz una vez que la aorta ascendente se dilata de manera sustancial. En la actualidad, la cirugía se indica cuando la raíz aórtica alcanza un diámetro de 50 mm. Sin embargo, aun después de la intervención, aproximadamente el 10% de los pacientes presenta complicaciones de la aorta residual. Además, en el posoperatorio, los pacientes necesitan un tratamiento crónico con warfarina y se encuentran en riesgo de endocarditis de la prótesis.

De este modo, existe gran interés en el tratamiento clínico del SM con el objetivo de proteger la aorta y evitar o demorar la cirugía. En la actualidad, la utilización de beta bloqueantes puede no influir directamente en la enfermedad subyacente de la degeneración de la pared aórtica.

Existe información que señala que, en el SM, la AT II se encuentra elevada y que su acción mediante los receptores AT₁ y AT₂ contribuye a la degeneración de la aorta.

El presente estudio demostró que el tratamiento adyuvante con perindopril redujo la rigidez de las arterias grandes y el diámetro aórtico en los pacientes con SM en tratamiento estándar con beta bloqueantes. Esto quizá se deba a la reducción de la señalización de ambos receptores: AT₁ y AT₂. La disminución observada en el TGF-beta y en las MMP-2 y MMP-3 probablemente sea secundaria a la reducción de la señalización de los AT₁. Por su parte, la disminución de la señalización del receptor AT₂ quizá pueda brindar beneficios adicionales mediante la protección contra la degeneración quística de la media. De acuerdo con estos hallazgos y la información de otros estudios, los autores sugieren que la inhibición de la ECA brindará mayor eficacia en la protección de la raíz aórtica en el SM que sólo el bloqueo específico de los receptores de la AT II.

Los investigadores no pueden confirmar si estos hallazgos representan un efecto específico del perindopril o un efecto de clase más amplio. Los IECA varían en la lipofilia, unión tisular, duración de la acción y metabolismo, lo que puede contribuir a la eficacia variable respecto de las acciones arteriales. Existe gran cantidad de información acerca de los efectos beneficiosos del perindopril sobre las propiedades de las arterias grandes; sin embargo, se requerirán comparaciones directas para confirmar si el perindopril es más eficaz que los otros IECA debido a su lipofilia relativa o a otras propiedades.

Conclusiones

El tratamiento con perindopril redujo tanto la rigidez aórtica como el diámetro de la raíz aórtica en pacientes con SM que recibían tratamiento con beta bloqueantes. Estos hallazgos requieren mayor investigación en estudios más amplios y de mayor duración.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica