Los Niveles Sostenidamente Altos de la Proteína C-Reactiva se Asocian con Mayor Riesgo de Mortalidad

• AUTOR: Currie CJ, Poole CD, Conway P
• TITULO ORIGINAL:Evaluation of the Association Between the First Observation and the Longitudinal Change in C-Reactive Protein, and All-Cause Mortality
• CITA:Heart 94(4):457-462, Abr 2008
• MICRO: La concentración persistentemente alta de la proteína C-reactiva (PCR) se asocia con un riesgo considerablemente más alto de mortalidad de cualquier etiología. La mayor inflamación vascular -reflejada en los niveles de la PCR- incrementa la probabilidad de muerte.

Introducción

La proteína C-reactiva (PCR) es un reactante de fase aguda producido por el hígado en respuesta al daño tisular, la infección, la inflamación o las enfermedades malignas. Numerosos estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre la concentración de la PCR y el riesgo de eventos cardiovasculares, y no existen dudas de que los niveles elevados de esta proteína representan un factor adicional de riesgo cardiovascular. De hecho, algunos autores consideran que este marcador es tan importante como la hipertensión. Actualmente los profesionales tienden a solicitar la determinación de la PCR de alta sensibilidad, incluso en las personas asintomáticas con un riesgo cardiovascular intermedio. La importancia de este marcador tiene que ver especialmente con el hecho de que es potencialmente modificable. Los resultados de diversos estudios experimentales sugirieron que la PCR se asocia con la disfunción del endotelio, con el remodelamiento vascular y con los procesos cruciales que participan en la formación de las placas de ateroma. Se ha observado que la administración de PCR exógena a voluntarios sanos se acompaña de la activación de la inflamación y de la coagulación. La confirmación de estos hallazgos tiene una trascendencia clínica sustancial. Numerosas enfermedades crónicas inflamatorias se asocian con el aumento de la concentración de PCR, un fenómeno que podría participar del mayor riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes con artritis reumatoidea o con psoriasis, entre otras. Sin embargo, sólo unos pocos estudios han evaluado la relación entre las modificaciones de la PCR en el tiempo y el pronóstico.

En este estudio, los expertos analizaron el efecto de los cambios en la PCR en la morbilidad y mortalidad global y cardiovascular.

Pacientes y métodos

Se estudió la información obtenida en residentes de Cardiff y del valle de Glamorgan, Reino Unido, una región predominantemente urbana con una población de alrededor de 424 000 individuos. Se entrecruzó la información provista por las bases de datos sobre internaciones, determinaciones de laboratorio y mortalidad. Se dispuso información sobre 1 500 876 episodios cardiovasculares, una cifra que representa 1 326 211 internaciones para 477 841 pacientes durante un período de 13 años, hasta febrero de 2005. Los diagnósticos se establecieron según la International Classification of Diseases. Los datos sobre la mortalidad se obtuvieron a partir de la Office of National Statistics. En el transcurso de 12 años, hasta marzo de 2005, se registraron 50 963 fallecimientos entre los residentes locales. Se consideraron los datos de laboratorio proporcionados por el Cardiff and Vale NHS Trust Laboratory Service para un período de 5 años, hasta enero de 2006. En ese lapso, añaden los autores, se realizaron 43 265 603 pruebas en 295 631 individuos. La concentración de la PCR se midió mediante nefelometría. Debido a que el procedimiento no se asocia con elevada sensibilidad, los niveles de la PCR se dividieron en tres categorías, tal como lo recomendó recientemente la American Heart Association y los Centers for Disease Control and Prevention, una estrategia que ya se utilizó en otros amplios estudios epidemiológicos. La concentración de la PCR se consideró normal con niveles de 3 mg/l o menos, elevada en presencia de valores por encima de los 3 mg/l, mientras que los niveles de más de 10 mg/l representaron procesos inflamatorios agudos. En total se dispuso de 432 272 determinaciones para 98 505 personas. También se tuvo en cuenta el patrón de lípidos en sangre, en el mismo período.

Se seleccionaron los sujetos con una primera determinación de PCR entre 1 y 10 mg/l; para los casos fue necesario disponer de al menos dos evaluaciones bioquímicas separadas por aproximadamente un año. Los cambios en el nivel de la PCR pudieron ser de 4 tipos: normal a normal (NN), normal a elevado (NE), elevado a normal (EN) o sostenidamente elevado (EE).

Los parámetros clínicos incluyeron los eventos isquémicos agudos: angina de pecho, infarto agudo de miocardio, infarto cerebral y accidente cerebrovascular, entre otras patologías. También se consideró el diagnóstico de neoplasias y de diabetes. La supervivencia se evaluó con modelos de regresión de riesgos proporcionales Cox (MRRPC); se determinaron las covariables independientemente asociadas con la supervivencia y con el tiempo transcurrido hasta la aparición de un primer evento isquémico agudo. Se excluyeron los pacientes internados por un evento isquémico agudo durante el período de observación de los cambios en los niveles de la PCR.

Resultados

En 22 962 sujetos, la concentración inicial de la PCR estuvo en el espectro de 1 a 10 mg/l (subagudo). La edad promedio de estos pacientes fue de 55 años y el 46% era de sexo masculino. En esta cohorte se registraron 479 fallecimientos (2.1%) de cualquier etiología en el transcurso de los 4 años de seguimiento. El MRRPC reveló que por cada incremento de la PCR en una unidad, en el espectro subagudo, el hazard ratio (HR) de mortalidad a los 4 años se elevó en un 7.3% después del ajuste según la edad, el sexo, el antecedente de neoplasias, de diabetes y de enfermedad vascular. El riesgo relativo de muerte en los pacientes con una concentración de PCR de 10 mg/l fue casi dos veces más alto que el que se registró en aquellos con los niveles más bajos (1 mg/ml).

En 5 811 participantes se dispuso de una segunda determinación de la PCR al año. La mayoría de ellos (59%) había tenido valores en el espectro agudo (por encima de los 10 mg/l), el 26% había presentado niveles de PCR de 4 a 10 mg/l y el 14% restante, una concentración normal (igual o inferior a los 3 mg/l).

Los pacientes con una PCR en el espectro agudo fueron mayores que aquellos con PCR elevada o normal (63.1 en comparación con 59.9 y con 56.2 años, respectivamente; p < 0.001); asimismo, en ellos fue más común la presencia de diabetes (11.6%, 8.8% y 8.9% en igual orden; p = 0.010).

La prevalencia de enfermedad vascular tendió a aumentar linealmente en las categorías de PCR (normal: 29.1%; elevada: 34.4% y PCR en el espectro agudo, 40.6%; p < 0.001).

En relación con el antecedente de cáncer se observó el mismo patrón (PCR normal, 6.3%; PCR elevada, 7.2% y PCR en el espectro agudo, 9.9%; p < 0.001).

Las concentraciones promedio del colesterol total y del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) no se asociaron significativamente con las categorías de PCR (p = 0.186 y p = 0.291, respectivamente).

El riesgo de muerte en los 3 años que siguieron al período de observación de la PCR aumentó sustancialmente según las categorías de PCR (PCR normal, 9.1%; PCR elevada, 12.1% y PCR en el espectro agudo, 20% p < 0.001). En cambio, no se observó la misma asociación con la incidencia de eventos isquémicos agudos después del período de observación de la PCR (p = 0.339). Aun así, el riesgo en los pacientes con concentración elevada de PCR fue casi dos veces más alto que el que se registró en los sujetos con niveles normales (3.3% y 1.7%; p = 0.001).

En la cohorte inicial, 510 pacientes presentaron un evento isquémico agudo durante el período de observación de la PCR por lo que fueron excluidos. El 73.2% de los casos restantes (n = 5 301) presentaron una PCR sostenidamente elevada (por encima de los 3 mg/l; EE), el 12% mostró una reducción (EN), el 8.5% tuvo un incremento (NE) y en el 6.3% los valores normales se mantuvieron (NN).

La edad promedio de los sujetos del grupo EE fue mayor que la de los individuos de las restantes categorías (61.6 años en comparación con 57.2 años en el grupo NE, 54.8 años en el grupo EN y 52.5 años en el grupo NN; p < 0.001). La distribución por sexo fue semejante en todas las categorías de la PCR; el antecedente de enfermedad vascular y de cáncer fue más común en los sujetos del grupo EE (p < 0.001). Por el contrario, no se observaron diferencias en la prevalencia de diabetes.

La probabilidad de muerte en el transcurso de los 3 años fue mayor en los pacientes con niveles altos de PCR en la observación final: 17.7% en el grupo EE y 14.3% en el grupo NE en comparación con el 5.9% en el grupo EN y 1.7% en el grupo NN (p < 0.001). Asimismo, la probabilidad de un evento isquémico agudo siguió el mismo patrón: 3.5% en el grupo EE y 2.7% en el grupo NE respecto del 1.4% en el grupo EN y del 0.6% en el grupo NN (p = 0.001). La concentración promedio de colesterol total y de LDLc no fue diferente en las categorías de PCR (p = 0.636 y p = 0.520, respectivamente).

El MRRPC de mortalidad de cualquier etiología, después del ajuste según la edad, el sexo y los diagnósticos previos reveló que la probabilidad de muerte fue significativamente diferente según la categoría de la PCR. El HR aumentó 6.7 veces en los pacientes en los que la PCR pasó de normal a elevada (p < 0.001). Por el contrario, en los sujetos con una reducción de la PCR (de elevada a normal), el HR se redujo a 3.5 (p = 0.018). Al analizar el tiempo hasta el primer evento isquémico agudo se observó el mismo patrón aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Discusión

Los hallazgos de esta investigación confirman que los niveles elevados de la PCR se asocian con mayor riesgo de mortalidad a los 4 años. Más aun, el riesgo fue considerablemente más alto en los individuos que presentaron una elevación de la concentración de PCR durante el período de observación en comparación con los sujetos en quienes descendió. Los modelos estadísticos revelaron que tanto los niveles recientes de PCR como los cambios en la concentración fueron importantes en la magnitud del riesgo. A pesar de las limitaciones inherentes al diseño de la investigación y a la falta de información sobre otros factores pertinentes, los hallazgos indican una fuerte asociación entre la modificación en los niveles de la PCR a lo largo de un año de observación y la mortalidad global a los 4 años. Debido a que la PCR podría ser un factor de participación en la aparición de enfermedades -y no simplemente un marcador-, los resultados tienen gran significado clínico: la valoración de sus niveles podría ser de gran ayuda pronóstica y terapéutica.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica