Tratamiento de la Vasculitis Refractaria Asociada con el Virus de la Hepatitis C

• AUTOR : Saadoun D, Resche Rigon M, Cacoub P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rituximab Combined with Peg-Interferon-Ribavirin in Refractory Hepatits C Virus-Associated Cryoglobulinaemia Vasculitis
• CITA :  Annals of the Rheumatic Diseases 67(10):1431-1436, Oct 2008
• MICRO : Se presentan los resultados de un estudio piloto en el cual se utilizó rituximab combinado con interferón pegilado alfa2b y ribavirina en pacientes con crioglobulinemia mixta asociada con el virus de la hepatitis C.

Introducción

La crioglobulinemia mixta es una vasculitis sistémica que afecta a los vasos pequeños y, con menos frecuencia, a los de mediano calibre. Las lesiones inflamatorias vasculares se producen por la expansión de las células B productoras de una inmunoglobulina M patogénica con actividad de factor reumatoideo (FR). Las manifestaciones clínicas son púrpura, artralgia, astenia y compromiso renal y neurológico. Más del 80% de los casos de vasculitis por crioglobulinas se asocia con la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).

El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor leucocitario CD20, que sería eficaz para la disminución de la producción de crioglobulinas, pero no logra la depuración del VHC; por lo tanto, parece necesario un tratamiento combinado con antivirales para bloquear la infección que estimula los mecanismos inmunitarios que causan la vasculitis.

Los autores presentan los resultados de un estudio piloto en el cual utilizaron rituximab combinado con interferón pegilado (Peg-IFN) alfa2b y ribavirina en pacientes con crioglobulinemia mixta asociada con el VHC.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 16 pacientes consecutivos, no seleccionados, con diagnóstico de crioglobulinemia mixta asociada con el VHC. Once pacientes eran resistentes al tratamiento previo y 5 habían presentado una recaída luego de éste (10 habían sido tratados con IFN convencional y ribavirina y 6 habían recibido Peg-IFN alfa2b y ribavirina).

La presencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana fue un criterio de exclusión. Todos los pacientes tenían diagnóstico histológico de vasculitis sistémica.

La terapéutica consistió en la administración semanal de cuatro infusiones intravenosas de 375 mg/m2 de rituximab seguido de un tratamiento antiviral combinado con 1.5 µg/kg de Peg-IFN alfa2b semanal por vía subcutánea y 600 a 1 200 mg de ribavirina por día y por vía oral durante 12 meses.

Los datos clínicos y bioquímicos de los pacientes se registraron en la evaluación inicial, a los 3, 6, 9 y 12 meses y al final del seguimiento. Se realizaron determinaciones de crioglobulinas, filtración glomerular y excreción de proteínas en la orina de 24 horas, así como del ARN sérico del VHC y análisis por citometría de flujo de células B CD19+. También se analizó el marcador CD19 de las células B por citometría de flujo en la evaluación inicial y luego mensualmente durante 12 meses.

Para determinar la respuesta clínica se consideraron los siguientes parámetros: la ausencia de púrpura o úlceras en los miembros inferiores, la mejoría clínica y electrofisiológica de la neuropatía periférica en dos evaluaciones sucesivas, la normalización del nivel de creatinina plasmática y la desaparición de la proteinuria o la hematuria, y la ausencia de artralgias. Se consideró que los pacientes tuvieron respuesta clínica completa (RC) cuando presentaron mejoría de todas las manifestaciones iniciales y respuesta parcial (RP) si mostraban mejoría de, al menos, la mitad de las manifestaciones. Por su parte, la respuesta virológica sostenida se definió como la ausencia en suero del ARN del VHC después de 6 meses de finalizado el tratamiento antiviral. La respuesta inmunitaria completa se definió como la ausencia de crioglobulinas plasmáticas y la respuesta parcial, como el descenso mayor de 50% con respecto al nivel inicial. Se consideró recaída clínica a la reaparición de los signos de vasculitis, mientras que la reaparición del ARN del VHC y de las crioglobulinas se consideró recaída virológica e inmunitaria, respectivamente.

Las comparaciones entre los valores iniciales y finales se realizaron con la prueba de MacNemar o pareada de Wilcoxon. Las asociaciones entre las variables y la respuesta clínica se evaluaron con la prueba exacta de Fisher o de Wilcoxon. Se consideró significativo un valor de p de 0.05.

Resultados

Se incluyeron 16 pacientes, 13 mujeres y 3 varones, con una media de edad de 58 años. La duración media de la vasculitis fue de 50.2 meses. El 81.2% de los pacientes tenía polineuropatía y 43.7% presentaba deterioro de la función renal. Otras manifestaciones clínicas fueron artralgia (6 pacientes), úlceras en los miembros inferiores (2 pacientes) y anemia hemolítica (un paciente). Además, 3 pacientes presentaban linfoma no Hodgkin de células B.

El nivel medio de crioglobulinas fue de 1.1 g/l, con un rango de 0.1 a 2.9, y los niveles de C4 y CH50 estaban disminuidos en el 87.5% de los sujetos. En el 68.7% de los pacientes hubo actividad de FR.

El nivel medio de ARN del VHC fue de 5.8 log, con un rango de 4.3 a 6.7 y el genotipo 1 fue el más frecuente (10 pacientes).

El 62.5% de los pacientes presentó RC y 31.2% tuvo RP, mientras que se consideró que 6.2% (un paciente) no respondió al tratamiento.

Todos los pacientes tuvieron depleción de las células B de la sangre periférica y el número medio de células CD19 disminuyó de 111/mm3 a 2/mm3 después de la cuarta infusión de rituximab. Se observó que la recuperación de las células B comenzó realmente al final del tratamiento antiviral.

La terapia con Peg-IFN alfa2b y ribavirina disminuyó la carga viral de 6 a 3.2 log copias/ml al final del tratamiento y a 4.2 log copias/ml al final del seguimiento, con ARN del VHC indetectable en 11 individuos (68.7%).

Las crioglobulinas desaparecieron en 10 pacientes y hubo una disminución mayor de 50% en 5 casos, mientras que el nivel de la fracción C4 del complemento aumentó de 0.06 a 0.12 g/l y se normalizó en el 57.1% (8 de 14). El nivel de crioglobulinas y de FR se redujo significativamente al final del tratamiento. Se observó una disminución significativa de las transaminasas en el 63.6% de los casos.

La media de seguimiento fue de 19.4 meses con, al menos, 6 meses de seguimiento después de la finalización del tratamiento antiviral en todos los pacientes. Un paciente con cirrosis falleció por insuficiencia hepática y 2 sujetos con RC tuvieron una recaída clínica, virológica e inmunitaria.

La terapéutica fue bien tolerada en 14 pacientes. Se observó un caso de reagudización de la neuropatía y otro de exacerbación de una psoriasis cutánea, ambos relacionados con el uso de IFN, que motivaron la suspensión del tratamiento antiviral. El 75% presentó efectos colaterales menores, como anemia, fatiga, fiebre, depresión leve y trombocitopenia.

Los autores observaron que la RC se asoció con menor duración de la vasculitis y menor carga viral.

Discusión

Según los autores, el presente es el primer estudio que mostró los resultados del tratamiento con rituximab combinado con Peg-IFN alfa2b y ribavirina en una serie amplia de pacientes con crioglobulinemia mixta asociada con el VHC. Se observó que el 93.7% de los pacientes presentó mejoría clínica y que 62.5% tuvo RC. Además, en todos los casos de RC, tanto el ARN del VHC como las crioglobulinas se volvieron indetectables.

El tratamiento fue bien tolerado en 14 pacientes y debió suspenderse sólo en 2, que presentaron efectos adversos atribuibles al IFN.

Se comunicó previamente que el rituximab usado como monoterapia logra respuesta clínica en dos tercios de los casos, pero aproximadamente el 40% presenta una recaída. Esta terapéutica no es curativa, dado que no actúa sobre el antígeno viral que inicia la vasculitis y se postula, además, que puede aumentar el nivel de viremia. En investigaciones previas se observó que, a pesar de que el rituximab logra una importante depleción de las células B de la sangre periférica, aparecen diferentes clones celulares que pueden explicarse por la capacidad del VHC de mutar espontáneamente.

Los autores del presente estudio observaron una elevación discreta de la carga viral después del tratamiento con rituximab, pero en un significativo número de pacientes se logró erradicar el ARN del VHC y normalizar las transaminasas después de completar el tratamiento con Peg-IFN alfa2b y ribavirina.

La terapia utilizada en este estudio resultó muy eficaz para las manifestaciones cutáneas y articulares de la vasculitis, pero la nefropatía y la neuropatía periférica todavía son complicaciones clínicas más difíciles de tratar.

En cuanto a la respuesta inmunitaria, la desaparición de las crioglobulinas y la normalización del nivel de C4 se observó en más del 50% de los casos.

En contraposición con los estudios previos que utilizaron rituximab como monoterapia, en este estudio se observó que la recuperación de las células B realmente comenzó al final del tratamiento antiviral.

Cuando se comparó a los pacientes con RC con aquellos que presentaron RP o no respondieron, se observó que la duración de la vasculitis fue un factor predictivo significativo, lo cual sugiere que este esquema debe considerarse como tratamiento inicial en los pacientes con crioglobulinemia mixta asociada con el VHC, sobre todo en aquellos con compromiso grave de órganos.

Tal como se demostró antes en pacientes tratados con antivirales, la respuesta virológica temprana al Peg-IFN combinado con ribavirina fue un factor asociado con RC, lo cual evidencia el papel del VHC en la génesis de la vasculitis.

Los autores concluyen que el rituximab combinado con Peg-IFN alfa2b y ribavirina es bien tolerado y presenta una tasa de respuesta satisfactoria en casos graves y refractarios de vasculitis por crioglobulinemia mixta asociada con el VHC, pero afirman que es necesario realizar un estudio aleatorizado para comparar el Peg-IFN asociado con ribavirina solo y combinado con rituximab.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica