Diversos Agentes son Utiles para la Profilaxis del Tromboembolismo Venoso en Pacientes Hospitalizados

• AUTOR : Kanaan AO, Silva MA, Samer Al-Homsi A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Meta-Analysis of Venous Thromboembolism Prophylaxis in Medically Ill Patients
• CITA :  Clinical Therapeutics 29(11):2395-2405, Nov 2007
• MICRO : El presente metanálisis comparó la eficacia y el perfil de seguridad de la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux en la prevención de la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar en pacientes hospitalizados por diversas causas.

Introducción

El costo asociado al tromboembolismo venoso (TEV) de los pacientes hospitalizados implica una erogación significativa para el sistema de salud; en los EE.UU., este costo puede ascender a 18 557 dólares por paciente. El TEV comprende tanto el tromboembolismo pulmonar (TEP) como la trombosis venosa profunda (TVP), y en una proporción importante de la población hospitalaria se produce la recurrencia y el síndrome postrombótico. Como factores de riesgo del TEV se han señalado la inmovilización, las infecciones agudas, las neoplasias, la insuficiencia cardíaca congestiva, los catéteres venosos centrales, un terreno varicoso previo y un episodio trombótico previo.

La profilaxis se indica con un grado de recomendación 1A de acuerdo con las normas del American College of Chest Physicians (ACCP), aunque ésta se cumple sólo en el 42% de los pacientes internados. El objetivo de la profilaxis es mejorar el retorno venoso y disminuir la coagulabilidad. Anteriormente esto se hacía con heparina no fraccionada (HNF) en bajas dosis. Hasta 2007, también se utilizó la heparina de bajo peso molecular (HBPM), si bien no se cuenta todavía con información suficiente que demuestre su equivalencia. Existe un agente más nuevo todavía, el fondaparinux, un inhibidor del factor Xa activado que aún no ha sido incluido en las normativas del ACCP. La mayor parte de los estudios disponibles comparan una de estas drogas con placebo, pero hay pocos estudios que comparen distintos agentes entre sí.

El objetivo de los autores de este metanálisis fue revisar sistemáticamente los estudios controlados y aleatorizados sobre la profilaxis antitrombótica en pacientes clínicos, para evaluar la diferencia en los perfiles de eficacia y de seguridad entre la HNF, la HBPM/el fondaparinux y el placebo.

Métodos

Se seleccionaron estudios controlados y aleatorizados, redactados en inglés, que evaluaron el uso de HNF, HBPM o fondaparinux para la reducción de la incidencia de TEV en pacientes internados con enfermedades clínicas. La búsqueda se realizó en las bases de datos Medline, EMBASE y en el Cochrane Controlled Trial Registry desde enero de 1981 hasta septiembre de 2007; se incluyeron también artículos citados en las referencias y actualizaciones acerca de pacientes con factores de riesgo para TEV, con un seguimiento de 7 a 21 días. Para la búsqueda se utilizaron los términos dalteparina, enoxaparina, fondaparinux, nadroparina y heparina. Los cuatro primeros agentes se agruparon juntos como HBPM/fondaparinux, por considerar a este último una heparina de peso molecular ultrabajo y por su similitud farmacocinética y farmacodinámica con las HBPM, a pesar de estar clasificada como un inhibidor del factor Xa activado.

Se tomó como criterio de valoración de eficacia la aparición de eventos trombóticos (TEV, TVP o TEP fatal o no fatal) y como criterios de valoración de tolerabilidad la aparición de hemorragias mayores o menores, hemorragia fatal y muerte relacionada con el TEV. Los criterios diagnósticos de dichos eventos fueron los definidos en cada estudio.

Se excluyeron los estudios que no mencionaban explícitamente las dosis utilizadas o los que no incluían como criterios de valoración TEV, TEP fatal y no fatal o hemorragias. De cada estudio se extrajeron los datos para crear tres grupos de comparación de eficacia: HBPM/fondaparinux contra placebo, HBPM/fondaparinux contra HNF y HBPM/fondaparinux contra la combinación HNF y placebo, para evaluar la reducción del TEV y la aparición de hemorragias.

Resultados

Inicialmente se seleccionaron 881 artículos. De éstos se eligieron 14 para un análisis más detallado; 9 cumplieron los criterios de inclusión. Todos eran estudios controlados y aleatorizados. Se excluyeron 5 por defectos de aleatorización o por limitarse a pacientes con accidentes cerebrovasculares, dado que el objetivo de los autores fue evaluar una población no seleccionada, como la de la práctica habitual.

Se incluyó un total de 12 391 pacientes de los cuales 8 357 participaron de estudios controlados con placebo. La edad promedio de toda la cohorte fue de 72.8 años, el índice promedio de masa corporal de 25.6 kg/m2 y el peso promedio de 68.2 kg. Entre los diagnósticos, la insuficiencia cardíaca congestiva fue más frecuente (29.4%) que los cuadros respiratorios agudos (22.4%) o los de inflamación/infección (24.7%). De la mayoría de los estudios se excluían las embarazadas y los pacientes con ventilación mecánica asistida, sangrado activo, insuficiencia renal o indicaciones de anticoagulación.

Los episodios de TVP mostraron una disminución significativa en el grupo de HBPM/fondaparinux frente al grupo tratado con placebo (odds ratio [OR]: 0.60; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.47-0.75; p  0.001), reducción absoluta del riesgo (RAR) de 1.36% y número necesario de pacientes a tratar (NNT) de 74. Los autores señalan que esta reducción dependió de un estudio que utilizó dalteparina; en los otros 4 estudios de HBPM/fondaparinux contra placebo a los 7 a 21 días no se demostró esta reducción. No encontraron diferencias significativas al comparar HBPM/fondaparinux contra HNF sola (OR: 0.92; IC: 0.56-1.52), lo que demostraría su similitud para la reducción de episodios de TVP. Pero, al comparar HBPM/fondaparinux con la combinación de los grupos de HNF o placebo, encontraron un descenso significativo de episodios de TVP (OR: 0.64; IC: 0.51-0.79; p  0.001) y estos datos se asociaron con una RAR de 2.1% y un NNT de 48.

Con respecto al TEP, no encontraron una reducción de los episodios al comparar HBPM/fondaparinux contra placebo (OR: 0.54; IC: 0.28-1.05) ni contra HNF (OR: 0.8; IC: 0.22-2.9); tampoco al comparar contra la combinación de HNF y placebo (OR: 0.59; IC: 0.34-1.03).

La administración de HBPM/fondaparinux redujo los episodios de TEV al compararlos con los registrados en el grupo placebo (OR: 0.59; IC: 0.47-0.74; p < 0.001), con una RAR de 1.68% y un NNT de 60; también al compararlos con los observados con la combinación de HNF y placebo (OR: 0.64; IC: 0.52-0.79; p < 0.001); la RAR, en este caso, fue de 1.15% y el NNT, de 87. Sin embargo, no encontraron diferencias significativas entre HBPM/fondaparinux y HNF (OR: 0.89; IC: 0.54-1.46).

En ninguno de los tres grupos de comparación se encontraron diferencias significativas para el número de muertes relacionadas con el TEV. Los autores resaltan el hecho de que sólo 2 estudios sobre HBPM/fondaparinux y 3 sobre HNF incluyeron la muerte relacionada con el TEV como un criterio de valoración.

El grupo de HBPM/fondaparinux mostró un aumento en el riesgo de sangrados menores al compararlo contra placebo (OR: 1.64; IC: 1.18-2.29; p = 0.003), con un aumento absoluto del riesgo (AAR) de 2.24% y un número necesario de pacientes a dañar (NNH) de 45. Señalan que este aumento del riesgo deriva de un estudio con enoxaparina. No se observaron diferencias significativas en este aspecto al comparar HBPM/fondaparinux contra HNF o contra la combinación de HNF y placebo. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en todos los grupos de comparación (HBPM/fondaparinux contra placebo: OR: 1.65; IC: 0.8-3.4; HBPM/fondaparinux contra HNF: OR: 0.69; IC: 0.29-1.68 y HBPM/fondaparinux contra la combinación de placebo y HNF: OR: 1.16; IC: 0.66-2.04). Al combinar las hemorragias menores con las mayores, observaron un aumento significativo en la frecuencia de cualquier tipo de sangrado al comparar HBPM/fondaparinux contra placebo (OR: 1.68; IC: 1.24-2.27; p  0.001). El aumento derivó de un estudio con dalteparina y enoxaparina. No encontraron diferencias significativas al comparar HBPM/fondaparinux contra HNF (OR: 0.72; IC: 0.44-1.18) o contra la combinación de HNF y placebo (OR: 1.25; IC: 0.87-1.8).

Con respecto al criterio de valoración combinado de cualquier tipo de hemorragia o muerte relacionada con el TEV, encontraron un aumento significativo de éstos al comparar HBPM/fondaparinux contra placebo (OR: 1.35; IC: 0.48-1.32; p = 0.01), con un AAR de 1.73% y un NNH de 58; esta diferencia se asoció con el aumento en el riesgo de hemorragias menores. Esta discrepancia no se observó al comparar HBPM/fondaparinux contra HNF (OR: 0.73; IC: 0.48-1.32) o contra la combinación de HNF y placebo (OR: 1.15; IC: 0.88-1.5).

Discusión

Según señalan los autores, los datos sugieren que en los pacientes hospitalizados con enfermedad clínica, la profilaxis antitrombótica con HBPM o HNF es eficaz para la prevención del TVP, pero no para la de TEP, TEV o muerte. Tampoco observaron diferencias en los episodios de hemorragias mayores, menores o ambas. La HNF y la HBPM resultaron similares en cuanto a su eficacia y perfil de seguridad. Un análisis somero de estos datos podría sugerir un mayor efecto protector de las HBPM frente a la TVP por los resultados contra placebo entre los 7 y 21 días en ensayos en los que se empleó dalteparina, pero este efecto no se observó al comparar enoxaparina, fondaparinux o nadroparina contra placebo en ese tiempo. Estas últimas sí demostraron una reducción de los episodios de TVP a los 30 días. Tal vez el efecto de las HBPM en conjunto se sobrestimó, ya que el 44% de los pacientes en este grupo recibió dalteparina.

Este metanálisis no detectó una reducción significativa de los episodios de TEP con profilaxis con HBPM a lo largo de 21 días.

En relación con los datos sobre hemorragias, los autores sostienen que la relación beneficio/daño respalda la indicación de usar profilaxis antitrombótica de rutina en los pacientes clínicos internados no seleccionados, como indican las normativas.

Entre las limitaciones del metanálisis señalan que no todos los estudios usaron los mismos criterios para definir los distintos eventos evaluados. En segundo lugar, se reunió en un mismo grupo diferentes HBPM y fondaparinux, a pesar de que existen diferencias sutiles entre las primeras y de que sólo hay un estudio disponible con fondaparinux. Dado que lo que perseguían los autores era evaluar los distintos agentes en términos de eficacia y seguridad, consideraron que la clasificación farmacológica era un tema menor frente al análisis global de los grupos. Otra limitación fue la inclusión de estudios sólo en idioma inglés.

Consideran que los próximos estudios controlados y aleatorizados que se realicen deberán incluir la comparación entre HBPM y fondaparinux, para poder determinar la eficacia individual en la reducción de eventos trombóticos.

Conclusiones

Los autores concluyen con este metanálisis que la profilaxis para TVP es igualmente eficaz con HBPM o HNF, pero no para el TEP, y que los episodios de hemorragia fueron similares en ambos grupos. Asimismo, señalan que la dalteparina, la enoxaparina y la nadroparina se asociaron más frecuentemente con plaquetopenia, no así el fondaparinux. Por último, destacan que es importante considerar los factores relacionados con el paciente y con la institución al seleccionar el tipo de profilaxis (por ejemplo, la función renal, el riesgo de plaquetopenia inducida por heparina y las restricciones administrativas).

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica