Son Alentadores los Estudios Preliminares acerca de los Nuevos Tratamientos Farmacológicos para la Poliquistosis Renal

• AUTOR : Masoumi A, Reed Gitomer B, Kelleher C y Schrier RW
• TITULO ORIGINAL : Potential Pharmacological Interventions in Polycystic Kidney Disease
• CITA :  Drugs 67(17):2495-2510, 2007
• MICRO :  Algunos fármacos que reducen la proliferación celular podrían representar nuevos tratamientos para la poliquistosis renal; por ejemplo, los antagonistas de las proteinquinasas activadas por mitógeno quinasas, las caspasas, los factores de crecimiento y la diana de rapamicina en mamíferos.

Introducción

La poliquistosis renal (PQR) es una enfermedad genética caracterizada por la formación de quistes múltiples dentro del parénquima renal, lo cual resulta en pérdida de su función. La PQR autosómica dominante (PQRAD) es la enfermedad hereditaria mortal más común. Se calcula que afecta hasta 1 de cada 400 recién nacidos y resulta en la enfermedad renal terminal en el 50% de los pacientes mayores de 40 años. La PQRAD está relacionada con las mutaciones de los genes PKD1 y PKD2 que se localizan en los cromosomas 16 y 4, respectivamente. El gen PKD1 codifica para la proteína de transmembrana policistina 1. A esta proteína se le atribuyen funciones como la adhesión célula-célula, la adhesión célula-matriz, la transducción de señales intracelulares y la regulación de la policistina 2, en tanto que el gen PKD2 codifica la proteína policistina 2, que es un canal de calcio. El complejo de policistina 1 y 2 es fundamental para el mantenimiento del fenotipo fisiológico de las células epiteliales tubulares.

Recientemente, los hallazgos en los campos de la biología molecular y la genética han despertado gran interés en la investigación de la PQRAD. El objetivo de los autores fue revisar estas observaciones y evaluar su posible valor terapéutico.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Se estima que aproximadamente el 60% de los pacientes con PQRAD presenta hipertensión arterial a una edad temprana, lo cual constituye un factor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular y representa la principal causa de muerte en esta población. En general, la hipertensión no se diagnostica en forma precoz y, por lo tanto, estos pacientes presentan alta tasa de hipertrofia del ventrículo izquierdo. Estas consecuencias podrían estar relacionadas con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La formación de quistes en el parénquima renal se relaciona con la compresión de los vasos, la isquemia glomerular y la activación del SRAA. Más aun, se ha identificado una distribución anormal de células que contienen renina en las arteriolas y las paredes de los quistes. Además, varios estudios han registrado aumento de los niveles de renina en los tejidos renales y en el contenido líquido de los quistes de los pacientes con PQRAD. Recientemente, se ha determinado que los quistes y los túbulos renales de los individuos con esta enfermedad contienen angiotensinógeno, angiotensina II, enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y receptores de la angiotensina II tipo 1, lo cual indica un papel intrarrenal del SRAA. Por estas razones, se han realizado varios estudios con los IECA en sujetos con PQRAD. Según indican los autores, los IECA se han relacionado con mayor filtración glomerular, menor relación albúmina-creatinina y menor masa ventricular izquierda en comparación con otros fármacos.

Receptores de vasopresina

U Uno de los primeros signos de deterioro de la función renal en la PQRAD es la pérdida de la capacidad de concentrar la orina. Aunque el mecanismo no se ha dilucidado completamente, los niveles elevados de vasopresina en plasma indican resistencia a esta hormona (diabetes insípida nefrogénica). Además, los hallazgos obtenidos en estudios in vitro revelaron que la desmopresina (un análogo de la vasopresina) aumenta la actividad del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en las células epiteliales derivadas de quistes de pacientes con PQRAD. A nivel renal, este segundo mensajero podría aumentar la proliferación quística y la secreción de líquido dentro de éstos. Más aun, los especialistas afirman que en ensayos recientes en modelos con múridos se ha revelado que el antagonista de los receptores V2 de vasopresina (mozavaptan) impide la acumulación del AMPc, la formación de quistes renales, reduce el nitrógeno ureico en sangre y el peso renal. Actualmente, los ensayos de fase I y II con este fármaco muestran que es muy específico para los receptores V2 y que se asocia con escasos efectos adversos.

Endotelina

A partir de estudios recientes se ha constatado que los niveles plasmáticos e intraquísticos de endotelina están aumentados en pacientes con PQRAD y en modelos con animales. Estos hechos sugieren que el crecimiento quístico provoca isquemia local, uno de los estímulos más potentes para la síntesis de la endotelina 1. En un estudio con roedores se observó que, a corto plazo, el antagonista no selectivo de la endotelina bosentán redujo marcadamente la presión arterial media y aumentó el filtrado glomerular y el flujo plasmático renal. Sin embargo, en otros estudios con antagonistas de los receptores de endotelina se constató que el número de quistes, el peso renal y la proliferación de células tubulares aumentaron. Por esta razón, no se recomienda realizar estudio clínicos con estos fármacos.

Calcio intracelular

Los complejos proteicos de policistina son fundamentales para mantener la homeostasis intracelular del calcio. Recientemente, se ha hallado que todas las células epiteliales del túbulo renal, salvo las intercaladas, poseen una única cilia primitiva que tiene funciones mecanorreceptoras y quimorreceptoras. La estimulación de estas cilias aumenta el calcio intracelular a través del complejo de policistina 1 y 2. Los autores argumentan que el calcio intracelular, a su vez, controla muchos de los procesos celulares como la proliferación. Explican que el aumento del calcio intracelular inhibe la vía de señalización canónica Wnt, mientras que la proteinquinasa tiene el efecto opuesto. Por lo tanto, sostienen que los fármacos que reducen la formación de AMPc o que aumentan el calcio intracelular podrían representar un tratamiento para la PQR. Además, el calcio está involucrado en las vías de señalización relacionadas con los factores de crecimiento. Por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico activa proteínas Ras, que a su vez activan las cascadas de señalización de las proteinquinasas activadas por mitógenos (PQAM). Por su parte, las PQAM se trasladan al núcleo, donde fosforilan factores de transducción. Algunas subfamilias de las PQAM incluyen las proteínas Raf y ERK 1/2. Los estudios en modelos en animales han relacionado estas vías de señalización con la PQR, por lo que podrían representar un objetivo terapéutico futuro.

AMPc

Los estudios recientes indican que el AMPc, además de estimular la secreción de líquido en los quistes, desempeña un papel importante en la proliferación de células derivadas de riñones poliquísticos y en la formación de quistes. El AMPc sólo estimula la proliferación de las células epiteliales derivadas de PQRAD y no las de células sanas. Los expertos indican que los niveles de AMPc están regulados por múltiples hormonas por medio de receptores celulares acoplados a la proteína G. Por ello, apoyan la elaboración de fármacos para el tratamiento de la PQR que actúan sobre las vías de señalización de la AMPc, ya que éstas se encuentran relacionadas con la homeostasis intracelular del calcio.

Receptores del factor de crecimiento epidérmico

El factor de crecimiento epidérmico y el factor transformador de crecimiento alfa han sido relacionados con la proliferación celular y la formación de quistes en la PQR. Estos factores de crecimiento se unen a los receptores de tipo tirosinquinasa que resultan en la proliferación o diferenciación celular. En individuos con PQR, estos receptores están sobreexpresados y localizados en un sitio anormal: la membrana apical de las células epiteliales quísticas. Más aun, estos receptores anómalos presentan alta afinidad por sus ligandos, lo que provoca la activación de las cascadas de señalización y proliferación celular. Por lo tanto, las sustancias que inhiben estos receptores podrían representar un tratamiento para la PQR. En dos modelos de PQR en múridos se observó que la inhibición de estos receptores reduce significativamente la formación de quistes.

Diana de rapamicina en mamíferos

Además de las funciones mencionadas previamente, la policistina 1 regula la actividad de la proteína diana de rapamicina en mamíferos, una serina treoninquinasa que cumple un papel fundamental en la traducción proteica y en la proliferación celular. Los estudios recientes han revelado que los pacientes con PQRAD presentan niveles elevados de esta quinasa. Este hallazgo ha despertado interés en evaluar los efectos de la inhibición en modelos de PQR. En modelos en animales, el antagonista de estas quinasas sirolimus redujo la proliferación celular, el crecimiento renal y la formación de quistes. Por este motivo, se recomienda la realización de estudios para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo del sirolimus en pacientes con PQRAD.

Inhibición de las proteínas Ras

Recientemente, varias investigaciones indicaron que las proteínas Ras participan en la fisiopatología de la PQR. Se observaron niveles aumentados de estas proteínas en células renales de pacientes con PQRAD y en modelos en animales. Estas proteínas desempeñan un papel central en la activación de las cascadas de señalización PQAM que conducen a la multiplicación celular. Se ha observado que el antagonista de las PQAM quinasas PD-98059 redujo la proliferación de células epiteliales de PQRAD.

Apoptosis y somatostatina

La proliferación celular y la apoptosis son características fundamentales de la PQR. Se han registrado niveles aumentados de apoptosis en individuos con PQRAD y en todos los modelos experimentales. Existen dos vías de apoptosis: una extrínseca y otra intrínseca, y ambas actúan a través de las capasas, una familia de cisteína proteasas. En la PQRAD se registraron niveles elevados de algunas de estas proteasas y la administración de un antagonista de las capasas reduce significativamente el tamaño renal y el volumen de los quistes en modelos animales.

La somatostatina también se ha relacionado con la PQR. A nivel renal, el receptor de la somatostatina tipo 2 está asociado con la inhibición de la AMPc, lo que significa que esta hormona podría ejercer efectos terapéuticos con respecto a la PQR. Un estudio reciente reveló que el octreotide (un análogo de la somatostatina) redujo el volumen quístico en pacientes con PQRAD con insuficiencia renal leve a moderada.

Conclusiones

Los autores sostienen que los antagonistas de la vasopresina tipo V2 son seguros y podrían reducir la progresión de la PQRAD. Además, la ingesta hídrica mediante la supresión de la vasopresina parece disminuir la formación de quistes y el peso renal. Por otro lado, el bosentán aumenta el filtrado glomerular y reduce la presión arterial media. También, algunas sustancias que reducen la proliferación celular podrían representar nuevos tratamientos para la PQRAD, como los antagonistas de las PQAM quinasas, las capasas, los factores de crecimiento y la diana de rapamicina en mamíferos. Más aun, se han observado efectos protectores a nivel renal con la somatostatina en pacientes con PQRAD.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica