La Nabumetona es un Nuevo Antiinflamatorio no Esteroide con Mejor Tolerancia Gastrointestinal

• AUTOR : Bannwarth B
• TITULO ORIGINAL : Safety of the Nonselective NSAID Nabumetone: Focus on Gastrointestinal Tolerability
• CITA :  Drug Safety 31(6):485-503, 2008
• MICRO : La nabumetona es un antiinflamatorio no esteroide con potencia analgésica y antiinflamatoria similar a otras drogas de esta familia, pero con mejor tolerancia gastrointestinal, similar a la obtenida con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE), ampliamente utilizados en enfermedades con gran componente inflamatorio, actúan mediante la inhibición de la enzima prostaglandina G/H sintetasa que sintetiza prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico. Esta enzima tiene dos subtipos, la ciclooxigenasa-1 (COX-1) relacionada, entre otras cosas, con la generación de mecanismos gastroprotectores, y la ciclooxigensa-2 (COX-2), con una función más especifica en los procesos inflamatorios. El balance de la inhibición enzimática producida por los AINE de cada uno de estos subtipos parecería determinar la eficacia y tolerabilidad de cada tipo de AINE.

El factor limitante principal del uso prolongado de AINE es la aparición de efectos adversos gastrointestinales, relacionados directamente con la dosis y la duración del tratamiento. Hasta el momento, los esfuerzos por tratar de disminuir la toxicidad gastrointestinal mediante variaciones en su fórmula o vía de administración han sido infructuosos. Sin embargo, se ha propuesto recientemente que la nabumetona, gracias a sus propiedades farmacológicas únicas, sería igualmente eficaz en el tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea pero con mayor tolerancia gastrointestinal. Los autores proponen, entonces, un análisis de sus características farmacológicas, con especial atención en la incidencia de efectos adversos gastrointestinales.

Origen de la toxicidad gastrointestinal inducida por AINE

A nivel gastrointestinal, los AINE tienen un efecto lesivo directo al alterar la barrera protectora de moco y bicarbonato y al aumentar la permeabilidad de la mucosa. Estos fármacos, de naturaleza ácida, son absorbidos y retenidos dentro de las células epiteliales donde generan el desacople de la fosforilación oxidativa, con disfunción del citoesqueleto y de las uniones intercelulares. Esto provoca aumento de la permeabilidad de la mucosa, que posibilita la acción de las enzimas proteolíticas y del ácido clorhídrico gástrico y determina el daño progresivo del epitelio. Además, ciertos AINE generan metabolitos con recirculación enterohepática que irritan en forma reiterada la mucosa intestinal. También, se les atribuye históricamente un efecto lesivo indirecto debido a la deficiencia de prostaglandinas generada por la inhibición de la COX-1, producida por su absorción directa en la mucosa o por su llegada mediante el sistema circulatorio.

Propiedades químicas y farmacológicas de la nabumetona

La nabumetona es una droga no ácida con baja capacidad de ser absorbida y retenida por las células epiteliales de la mucosa gastrointestinal, por lo que la posibilidad de daño directo es mínima. Además, se administra en forma de prodroga que se activa a nivel hepático luego de su absorción en el intestino delgado, por lo que carece de efecto durante su recorrido gastrointestinal. Su metabolito activo, el ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA), se elimina por vía renal y no tiene circulación hepática, con lo que evita la exposición gastroduodenal reiterada. Por tanto, la única posibilidad de que este fármaco genere daño gastrointestinal es a través de su efecto sistémico por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas gastroprotectoras, hecho que también estaría restringido por su asociación fuerte con la albúmina. Por último, algunos autores destacan que, si bien la nabumetona es un inhibidor no selectivo, tiene una afinidad equivalente por la COX-1 y la COX-2, a diferencia del resto de los AINE que tienen mayor afinidad por la COX-1, que explicaría la mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales.

Tolerancia gastrointestinal de la nabumetona

De acuerdo con hallazgos de estudios previos, se sugiere que la nabumetona, en una dosis terapéutica de 1 a 2 g diarios, tiene una eficacia similar a la de otros AINE en el tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea, con menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales (26%) como dispepsia, epigastralgia y acidez, entre otros, y que, a diferencia de otros fármacos de este tipo, su toxicidad gastrointestinal no presenta relación con el aumento de la dosis. También se observó menor incidencia de efectos adversos graves (11%) como úlcera, perforación y hemorragia gastrointestinal, en comparación con otros AINE como el diclofenac, el ibuprofeno o el naproxeno, pero con mayor incidencia de diarrea. Aun en pacientes con alto riesgo de presentar este tipo de efectos adversos, como es el caso de los ancianos o de los pacientes con antecedentes de trastornos gastrointestinales, la nabumetona ha demostrado un perfil de seguridad superior similar con la administración conjunta de otros AINE y protectores gástricos. Por último, se ha postulado que el tratamiento con nabumetona disminuiría en forma significativa la mortalidad relacionada con efectos adversos gastrointestinales, en comparación con la mortalidad de los pacientes con artritis reumatoidea tratados con AINE (0.22%), con un efecto similar y tal vez superior a la administración conjunta de AINE y protectores gástricos.

Algunos investigadores han manifestado que la nabumetona tiene una eficacia antiinflamatoria similar a los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxib), con una tolerabilidad equivalente. Además, destacan menor incidencia de episodios trombóticos cardiovasculares graves, con una incidencia de hemorragia digestiva similar.

Otras consideraciones sobre la seguridad

La incidencia de efectos adversos cardiovasculares es un aspecto a tener en cuenta cuando se analiza la seguridad de este tipo de fármacos, debido a los episodios aterotrombóticos arteriales observados en pacientes tratados con inhibidores selectivos de la COX-2 y, en menor medida, en aquellos que recibieron AINE no selectivos. Mientras que ambos grupos farmacológicos parecerían aumentar el riesgo de infarto agudo de miocardio, la nabumetona no ha demostrado producir incremento de riesgo cardiovascular.

Tanto los inhibidores selectivos de la COX-2 como los AINE pueden producir retención de sodio y edemas, aumento de la presión arterial, descompensación hemodinámica en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal aguda, debido a la alteración de la producción de prostanoides estrechamente relacionados con la regulación fisiológica renal. La nabumetona no parece aumentar el riesgo de efectos adversos renales en sujetos con bajas probabilidades para este tipo de complicaciones, y tiene una incidencia de edemas similar con la observada con otros AINE. Esta droga se asocia con incrementos moderados de la presión arterial sistólica y no se han informado casos de episodios hipertensivos graves. Sin embargo, es aconsejable la evaluación periódica de la presión arterial cuando se prescriben tratamientos prolongados con nabumetona.

Las causas de la toxicidad hepática de los AINE, particularmente de la nimesulida y el diclofenac, así como de los coxib aún no están determinadas. Algunos autores han demostrado que estos fármacos incrementan el riesgo de elevación de las transaminasas (hasta el triple de su valor normal) y de otras alteraciones hepáticas que, en muchos casos, motiva la interrupción del tratamiento. Sin embargo, no se ha podido establecer una relación entre este efecto hepatotóxico y el aumento de la tasa de hospitalizaciones o de la tasa de mortalidad.

La nabumetona, por su parte, presenta baja incidencia de elevación de las transaminasas, de una magnitud significativamente inferior a la observada durante el tratamiento con diclofenac. Según datos de la Food and Drug Administration, la tasa de efectos adversos hepáticos en relación con el tratamiento con nabumetona es de aproximadamente 3.4 por millón, mientras que la incidencia de alteraciones hepáticas con secuelas graves es de 1.3 por millón, valores similares a los obtenidos con el tratamiento con naproxeno y piroxicam, y considerablemente inferiores a los observados con diclofenac.

Conclusiones

Los efectos adversos gastrointestinales observados con el uso de AINE se deben al aumento de la vulnerabilidad de la mucosa gastrointestinal, producido por el incremento de la permeabilidad y la pérdida de la barrera protectora de moco y bicarbonato. Esto posibilita que los agentes agresivos intraluminales, como el ácido clorhídrico, las enzimas digestivas, la bilis o las toxinas derivadas de bacterias, produzcan un efecto deletéreo sobre la pared gastrointestinal. La nabumetona, al tener una naturaleza no ácida, carece de la capacidad de producir el efecto irritativo local que presentan otros AINE. Además, al ser administrada en forma de prodroga no tiene efecto durante su paso por el tubo digestivo. El metabolito activo 6-MNA tiene una potencia de inhibición equivalente para los dos tipos de prostaglandina sintetasa y carece de circulación enterohepática. Todas estas características farmacológicas hacen que la nabumetona tenga una potencia analgésica y antiinflamatoria similar a la de otros AINE, con menor incidencia de efectos gastrointestinales, especialmente de aquellos graves, con un perfil de tolerabilidad gástrica similar a la de los inhibidores selectivos de la COX-2.

Por otra parte, la nabumetona carecería de los efectos adversos cardiovasculares observados con otros AINE y, especialmente, con los inhibidores selectivos de la COX-2, y no tendría efectos adversos renales o hepáticos importantes. Debe considerarse, sin embargo, que a pesar de esto tiene reacciones adversas potenciales y que, por lo tanto, esta droga debe utilizarse en la dosis más baja posible, adaptada a cada paciente y con la menor duración posible de la terapia.

 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica