La Aldosterona Ejercería un Papel Central en el Daño Renal Asociado con la Ciclosporina

• AUTOR : Bobadilla N, Gamba G
• TITULO ORIGINAL : Una Nueva Percepción del Papel de la Aldosterona en la Fisiopatología de la Nefrotoxicidad Crónica Inducida por la Cicloporina
• CITA :  Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante 28(3):123-134, Sep 2008
• MICRO : La información en conjunto señala que la aldosterona desempeña un papel decisivo en la patogenia del daño renal asociado con el tratamiento con ciclosporina. La administración de espironolactona parece beneficiosa, al bloquear los receptores mineralocorticoides. En diversos estudios en animales y en seres humanos, este fármaco evitó el daño renal asociado con la administración de ciclosporina.

Introducción

En las últimas décadas, la introducción de nuevos fármacos inmunosupresores se asoció con ventajas importantes en la supervivencia de los enfermos sometidos a trasplante renal. En la década de 1980 se introdujo en el mercado la ciclosporina (CsA), un inhibidor de la calcineurina. El mecanismo final de acción de la CsA es la supresión de la síntesis de la interleuquina (IL) 2, con lo cual se bloquea la proliferación linfocitaria. El tacrolimus es otro agente que inhibe a la calcineurina.

A pesar del beneficio importante sobre la supervivencia del injerto, estos fármacos se asocian con serios efectos adversos, entre ellos, nefrotoxicidad, hipertensión, hiperpotasemia e incremento del riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, la toxicidad renal es el principal problema. Uno de los primeros estudios reveló que después de 10 años de tratamiento con inhibidores de la calcineurina, casi todos los pacientes tenían nefrotoxicidad.

La toxicidad renal puede ser aguda o crónica. La primera obedece a la vasoconstricción renal mediada por un desequilibrio de las sustancias vasoactivas. Al suspender la medicación, la lesión revierte. En cambio, en la nefrotoxicidad crónica, además de la vasoconstricción renal, hay daño estructural arteriolar y fibrosis irreversible de los túbulos y del intersticio (FTI). La nefrotoxicidad crónica es progresiva y puede ocasionar insuficiencia renal terminal.

Mecanismos que participan en la nefrotoxicidad asociada con la CsA

Los estudios en ratas han sido de gran ayuda para comprender los mecanismos de daño renal. La nefrotoxicidad aguda se induce mediante la administración de CsA por vía subcutánea, cada 7 a 28 días. Para la aparición de la nefrotoxicidad crónica, los animales deben, además de ser tratados con CsA, recibir una dieta baja en sodio, con lo cual se activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En los modelos murinos, el tratamiento con CsA se asocia con vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes; la mayor vasoconstricción se observa en la región preglomerular, un fenómeno que induce una reducción importante del flujo plasmático renal. Asimismo, el fármaco ocasiona una disminución del coeficiente de ultrafiltración (Kf). Las dos alteraciones explican el descenso sustancial de la filtración glomerular y la insuficiencia renal. Aunque se desconocen los mecanismos precisos por los cuales la CsA induce vasoconstricción renal, los estudios indican que este efecto obedece a la mayor producción de factores vasoconstrictores, entre ellos, endotelina, tromboxano y angiotensina II, y a la menor síntesis de factores vasodilatadores: prostaciclina y óxido nítrico.

Estrategias de tratamiento para evitar o reducir la nefrotoxicidad crónica mediada por la CsA

El descubrimiento de estrategias que ayuden a evitar la nefrotoxicidad asociada con la CsA es de gran importancia, ya que por su bajo costo y su elevada eficacia, la CsA sigue siendo uno de los fármacos más utilizados en los enfermos que reciben un trasplante. La mayoría de los estudios empleó el modelo murino de daño renal crónico. Las opciones evaluadas incluyeron el bloqueo de los agentes vasoconstrictores, por ejemplo, mediante el uso del losartán (un antagonista de los receptores de la angiotensina II), del BQ123 (un antagonista de los receptores de la endotelina) o de la L-arginina (un sustrato para la síntesis de óxido nítrico).

El losartán se asoció con una reducción de alrededor de un 50% en la FTI; sin embargo, la funcionalidad renal no mejoró. Más aún, se constató un mayor descenso de la depuración de creatinina en las ratas que recibieron CsA y losartán.

El BQ123, un antagonista de los receptores A y B de la endotelina, mejoró la función renal en alrededor de un 30%, pero no redujo el daño renal estructural. La administración de L-arginina se asoció con un aumento de la función renal de casi un 70% y con una disminución de la FTI de alrededor de un 50%. El efecto protector se vinculó con una reducción del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).

Otros estudios evaluaron el efecto de los fármacos antifibróticos, por ejemplo agentes contra el factor transformante del crecimiento beta (TGF-b), estatinas, pirfenidona y factor de crecimiento de los hepatocitos.

El tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra el TGF-b se asoció con una reducción del 40% del daño estructural y con descenso de la concentración de la creatinina. La administración de pravastatina se acompañó por mejoría de la FTI y de la función renal, tal vez en asociación con la supresión de la osteopontina, del TGF-b y de la proteína C reactiva intrarrenal y con la expresión de la sintetasa de óxido nítrico endotelial. Sin embargo, el efecto beneficioso de la pravastatina sólo se observó en los animales que recibieron dosis elevadas del fármaco.

Dos estudios revelaron que el tratamiento con pirfenidona reduce el daño renal inducido por la CsA. El efecto favorable se relacionó con la menor expresión del TGF-b y con la menor apoptosis celular.

En una investigación, la transferencia del gen del factor de crecimiento de los hepatocitos se acompañó por una reducción en la concentración del ARN mensajero del TGF-b y de la apoptosis.

Diversos trabajos señalaron que el tratamiento con suplementos de magnesio inhibe la disfunción renal asociada con la CsA. El magnesio también evitó el daño estructural renal. Las ratas tratadas con CsA y magnesio tuvieron una menor expresión del ARN mensajero para la osteopontina, la proteína 1 quimiotáctica de los monocitos, el TGF-b y la endotelina. En consecuencia, la cantidad de monocitos y de macrófagos en el tejido renal fue considerablemente inferior. El efecto beneficioso del magnesio sería independiente de la angiotensina II. Sin embargo, otros estudios hallaron que la nefrotoxicidad por CsA no siempre se asocia con una reducción de los niveles séricos de magnesio.

La nifedipina, un antagonista de los canales del calcio, redujo la disfunción renal y la FTI en los enfermos tratados con CsA durante 6 a 12 meses. Los resultados de los estudios con aceite de pescado como protector renal mostraron resultados contradictorios. En resumen, por el momento, los vasodilatadores renales representarían la única estrategia beneficiosa para evitar el daño renal asociado con la CsA.

Papel de la aldosterona en la nefrotoxicidad asociada con la CsA

El tratamiento con espironolactona se asocia con mejoría de la nefropatía. Diversos estudios realizados en seres humanos y en animales revelaron que la aldosterona desempeña un papel decisivo en la fisiopatología del daño cardiovascular y renal. La aldosterona -una hormona sintetizada por las glándulas suprarrenales, bajo la estimulación de la ACTH, de la angiotensina II o del potasio- se une al receptor intracelular mineralocorticoide (RM). Participa principalmente en el mantenimiento del volumen extracelular al aumentar la reabsorción de sodio y la secreción de potasio en los túbulos distales y colectores de las nefronas. Sin embargo, el descubrimiento de RM en otras células (miocitos y células cerebrales y endoteliales) sugirió que la aldosterona podría ejercer otras acciones. En el Randomized ALdactone Evaluation Study (RALES) se observó que el bloqueo de los RM con espironolactona se asocia con una mejoría importante de la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca. En otro estudio que evaluó el efecto de la eplerenona (otro inhibidor selectivo de los RM), el fármaco redujo un 15% la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Los trabajos más recientes también indican que el bloqueo de los RM podría evitar la progresión del daño renal. En uno de los primeros estudios se halló que el tratamiento combinado con enalapril y losartán reducía la proteinuria y la esclerosis glomerular en las ratas nefrectomizadas. No obstante, el efecto protector desaparecía cuando los niveles de la aldosterona volvían a los valores normales. Los resultados de los estudios en este modelo sugirieron que el daño renal está asociado con la aldosterona y no con la angiotensina II. En las ratas espontáneamente hipertensas que presentan nefropatía maligna, la inhibición selectiva de la aldosterona evita la proteinuria y la esclerosis glomerular. Se ha visto que la infusión de aldosterona se acompaña por una mayor expresión del TGF-b en el riñón de las ratas sanas.

Dos estudios en pacientes con insuficiencia renal crónica mostraron que el tratamiento con espironolactona disminuye sustancialmente la excreción urinaria de proteínas. En uno de ellos hubo una correlación entre la proteinuria y los niveles de aldosterona.

En otra investigación en 41 pacientes con proteinuria persistente de más de 1.5 g por día, el agregado de espironolactona al tratamiento con ramipril se asoció con una reducción del 50% en la excreción urinaria de proteínas. La información en conjunto indica que el bloqueo de los RM se acompaña por una disminución del daño renal; este abordaje se asociaría con un beneficio adicional en los enfermos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con bloqueantes de los receptores de angiotensina.

Una investigación en animales reveló que el tratamiento simultáneo con CsA y con espironolactona se asocia con una disminución significativa de la lesión de las arteriolas y de la FTI, posiblemente al evitarse la expresión excesiva del TGF-b y de las proteínas de la matriz extracelular. En el modelo de daño renal agudo inducido por la CsA, el tratamiento con espironolactona evitó la caída del índice de filtración glomerular y restableció el flujo sanguíneo renal. Por lo tanto, la espironolactona podría representar una muy buena opción terapéutica para la profilaxis del daño renal asociado con el tratamiento con la CsA. De hecho, en el hiperaldosteronismo primario hay trastornos de la reactividad vascular.

Un estudio reciente mostró que la aldosterona reduce la expresión del gen de la glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) en las células endoteliales de los bovinos. Esta enzima representa un paso limitante en la vía de las pentosas y es la principal fuente de NADPH, un regulador esencial del estado de oxidación y reducción intracelular, ya que disminuye la formación de especies reactivas de oxígeno y aumenta la producción y la biodisponibilidad de óxido nítrico. Una investigación señaló que la espironolactona inhibe el daño renal agudo inducido por la isquemia y la reperfusión mediante la preservación del flujo plasmático renal y la mayor expresión de la sintetasa de óxido nítrico endotelial.

Un nuevo esquema de nefrotoxicidad asociada con la CsA

La mejoría de los trastornos renales estructurales suele no acompañarse por la misma mejoría en términos funcionales. La aldosterona parece desempeñar un papel predominante en el daño renal estructural y funcional inducido por la CsA. El desequilibrio de los factores vasoactivos, y en especial la angiotensina II, estimula la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales y tal vez en el riñón. El bloqueo de los RM sería un paso decisivo para revertir el daño renal ocasionado por el tratamiento con CsA, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica